儿童Rolandic癫痫的诊治进展

于盼盼， 孙燕红， 陈天玉综述， 梁建民审校

儿童Rolandic癫痫(Rolandic epilepsy，RE)，又称儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes，BECTs)，是儿童时期最常见的特发性局灶性年龄依赖性癫痫综合征，约占小儿癫痫总体的15%～25%，约为儿童失神癫痫的4倍[1]。RE发作多与睡眠有关，大多只在夜间发作，一般预后良好。然而， RE属从轻型至严重脑功能损害的宽谱系疾病，包括经典型和多种变异型(atypical Rolandic epilepsy，ARE)，其中睡眠期癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during slow wave sleep，ESES)、睡眠期持续棘慢波(continuous spike-and-waves during sleep，CSWS)、Landau-Kleffner综合征(Landau-Kleffner syndrome，LKS)和Pseudo-Lennox综合征(Pseudo-Lennox syndrome，PLS)[2]等可致严重认知损害，RE经典型也能引起认知功能受损。因此，国际抗癫痫联盟(ILAE)现已弃用其“良性”称谓[3]。RE病因复杂，对其年龄依赖性发病特征至今缺乏合理解释。主流观点认为，RE由复杂多基因遗传与环境因素相互作用致病，RE及ARE可能是同一遗传机制导致的连续性表型，在癫痫活动的持续时间、位置和扩散区域存在差异[1,4]。RE的临床治疗依然充满艺术性和挑战性。

1 儿童Rolandic癫痫的发病特点

1.1 发病年龄与发作表现 RE发病年龄范围从3月龄～13岁，典型RE的发病年龄多在3～13岁，高峰为7～8岁，略呈男性优势[1]。RE发作75%在夜间或日间睡眠时发作，多见于入睡不久(0.5～1 h)或将醒时，发作持续时间较短，约为30～120 s左右，但也可出现癫痫持续状态。典型表现为局灶性发作，呈半侧面部的运动性发作，可伴唇舌或口腔麻木及感觉异常、口角抽动、吞咽障碍、发喉音等，由于咽部和颊部肌肉强直性收缩可致语言中断，因唾液分泌增加和吞咽障碍可致典型的流涎表现，阵挛性抽动包括单侧上肢、双侧上肢或受累面部同侧的下肢，约20%～54%可泛化为全面强直-阵挛发作(generalized tonic-clonic seizures，GTCs)。GTCs常由睡眠期局灶性发作开始，表现为半侧面部痉挛，扩展至手臂和下肢，迅速演变为强直-阵挛发作伴意识丧失，发作后常有流涎、轻瘫或窒息感。约16%RE患儿仅表现为局灶性发作继发GTCs的单一发作形式，多见于只在夜间发作的5岁以上儿童[5]。RE的发作频率可由终生一次至每日数次不等，典型为2～5 次，通常起病3～4 y(多在10～12岁)发作趋于停止，几乎16岁前均停止发作，且EEG棘波消失，与抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)使用无关[1]。由于RE发作多在睡眠期，通常稀少，不易察觉，临床上RE引起的相关神经功能障碍常先被发现，如无法解释的语言障碍等。语言障碍常早于RE诊断，也可随其病情进展出现。据荷兰一家癫痫中心统计，约21%RE患儿在诊断前曾接受过语言障碍矫正治疗[6]。

1.2 脑电图表现 脑电图(EEG)背景和睡眠周期多正常。发作期常为形态单一的规律性棘波。发作间期的典型棘波出现于中央颞区(Rolandic区，EEG导联T3-C5、T4-C6)，波形较宽，波幅较高(100～300 μV)，多呈双相或三相波，单独或成簇出现，可单侧或双侧。困倦和睡眠期放电增加，可呈广泛性棘慢波，约1/3患儿只在睡眠期出现棘波。中央颞区棘波(centrotemporal spikes，CTS)是RE的首要EEG特征，但缺乏特异性。CTS也可见于正常儿童或孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)患儿，在CTS阳性儿童中仅约10%出现惊厥发作[4]。

2 儿童Rolandic癫痫的发病机制

RE发病机制目前仍不完全清楚，可能与离子通道、神经递质受体等基因表达异常导致相应功能障碍，使发育期大脑神经元兴奋-抑制机制失衡有关。小儿大脑处于神经发育阶段，额叶及小脑等具有抑制癫痫效应的相关脑区逐步成熟，在年长阶段随神经网络修饰和功能调整使RE发作最终停止[7]。RE发病与遗传因素有关，但其家族聚集性相对较低，仅有3.5%～59%，双胎一致率也较低，且无法由环境、体细胞突变或后天因素解释[8]。目前RE的具体遗传方式还不清楚，初步认为RE呈非孟德尔遗传，属复杂多基因遗传与环境因素相互作用致病[4]。与RE密切相关的脑电图CTS呈常染色体显性遗传伴年龄依赖性外显，有(或无)男性优势。位点连锁分析显示，不伴惊厥发作的CTS与染色体16p12-11.2、15q14和11p13位点连锁。因CTS对RE而言缺乏特异性，上述位点与RE的关联性尚无法定论。拷贝数变异(copy number variants，CNVs)也与部分RE相关，染色体位点16p11.2微重复可影响突触或非突触 NMDAR功能，与1.53%的RE呈选择性相关，但也缺乏特异性，也与ASD相关[4]。RE的相关基因研究是近年来的研究热点。已确认离子型NMDA受体亚单位2A(GRIN2A)基因的单核苷酸变异(single nucleotide variations，SNVs)和CNVs均可致RE，包括功能增强(gain-of-function)和功能丧失(loss-of-function)的GRIN2A基因变异。GRIN2A基因变异也可见于多种ARE，包括非典型良性部分性癫痫(atypical benign partial epilepsy，ABPE)、LKS和CSWS。GRIN2A基因变异应优先考虑ARE，尤其是LKS、CSWS或癫痫性失语综合征(epilepsy-aphasia syndromes，EAS)等严重类型[4]。蛋白延长因子4(elongator protein complex4，ELP4)是蛋白延长复合体ELP4-PAX6的重要组份，ELP4和PAX6均定位于染色体11p13位点临近区域，PAX6的非编码区单核苷酸多态性位点(SNP rs662702)可阻止神经元microRNA-328结合，增加PAX6表达，导致皮质投射神经元成熟障碍，与CTS相关，但ELP4导致RE的发病机制仍需进一步研究[9]。转录因子FOXP2可调控sushi重复蛋白X连锁2(sushi-repeat containing protein X-linked 2，SRPX2)和纤溶酶原激活物受体(plasminogen activator receptor，uPAR)表达，神经元FOXP2-SRPX2/uPAR网络信号通路与语言障碍性疾病密切相关，foxp2基因突变(p.M406T)可通过影响srpx2启动子活化，与部分RE的语言障碍表型有关[10]。此外，有些基因变异首先被发现与其他类型癫痫相关，但也可能与RE相关[4]：包括脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、产生神经元M电流的电压门控钾通道Q亚家族2、3(Potassium voltage-gated channel subfamily Q members 2,3，KCNQ2、KCNQ3)、调控神经元雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of the rapamycin complex 1，mTORC1)信号通路的DEPDC5(DEP domain containing 5)、神经元特异性剪接因子RNA结合蛋白fox-1同系物1，3(RNA binding protein,fox-1 homolog 1/3，RBFOX1，3)、γ-氨酪酸受体A(γ-aminobutyric acid type A receptor，GABAA-R及GABRG2)、富含脯氨酸跨膜蛋白2(proline-rich transmembrane protein 2，PRRT2)等，但这些基因变异与RE的确切关系尚不完全清楚[2,4]。迄今为止，遗传学研究均未能揭示RE的年龄依赖性现象。

3 非典型RE(ARE)

3.1 ARE及其预测因素 ARE亦称RE变异型，1982年首先由Aicardi和Chevrie描述[11]，至今缺乏统一的电-临床标准，其发病率也有争议。ARE以非典型发作症状为特征，包括幼年发病、仅日间发作、发作后Todd’s麻痹、发作延长或呈癫痫持续状态(status epilepticus，SE)、和/或EEG棘波形态和位置的不典型表现、失神样棘慢波发放、背景异常和神经心理不良结局[1]。Tovia等对196例RE患儿进行2～11 y的随访研究，有4.6%发生ESES；2%出现LKS；1%出现跌倒发作；0.5%发生经典变异型(“classic” atypical RE)；0.5%出现口咽运动障碍；31%出现注意力缺陷多动障碍(attention-deficit and hyperactivity disorder，ADHD)；21.9%出现特异性认知障碍；11.7%出现行为问题(攻击行为、焦虑、抑郁、广泛性发育障碍)[12]。RE发展成ARE的预测因素包括：起病早、出现新发作类型(不典型失神、负性肌阵挛和日间发作)和发作频率增高[1]。Massa等提出EEG定性和定量的ARE预测指标：(1)间歇性慢波灶；(2)多发非同步棘波灶；(3)棘波簇延长；(4)广泛3 Hz失神样棘慢波；(5)间期放电伴正或负性肌阵挛和醒睡各期发作间期异常[13]。EEG的棘波偶极子(spike dipole，SD)起源与神经认知损伤有关，对ARE也有预测意义，若平均SD在前部提示RE，在后部则支持ARE[14]。此外，高频EEG的ripples也具有预测价值，国内操德智等[15]报道4例高频EEG记录到ripples(80～250 Hz)的RE患儿均预后不良。van Klink等在慢波睡眠期N2-N3阶段的首个10 min记录到的棘波前或后200毫秒突出背景的Ripples振荡(≥4次，>80 Hz)，未能入睡患儿记录安静休息状态下的10 min高频EEG，若记录到>2 ripples/10 min可预测发作，>5 ripples/10 min 预测ARE的敏感性为63%，特异性达100%[16]。

3.2 ARE的严重类型 RE属宽谱系疾病，RE伴SE、ESES/CSWS及LKS多预后不良，RE伴认知障碍、RE伴ADHD、RE伴顽固性发作、RE伴频繁跌倒发作、经典型ARE及暂时性口咽运动障碍预后相对较好。值得注意的是某些ARE类型也可以由AEDs诱发。

3.2.1 RE伴SE 至今只有少数个例报道，可呈惊厥性或非惊厥性持续状态，除偏侧面部肌阵挛，还可出现语言停顿、构音困难、多涎、口咽运动障碍及吞咽困难等症状。EEG多为以Rolandic区为优势的局灶性或双侧同步性尖波及尖慢波，睡眠期持续性发放，可持续一个月以上，经适当治疗神经认知损伤可完全恢复[2]。应注意与局灶性SE和RE伴随短暂口咽运动障碍鉴别，后者属围发作期的获得性运动障碍表现[5]。

3.2.2 ESES 是一种年龄依赖性和自限性的儿童期特殊EEG现象，指在非快速眼动(non-rapid eye movement，NREM)睡眠期1～3 Hz 持续或接近持续的癫痫放电[2]。Patry 等在1971 年首先描述了6例患儿[17]，有学者引入ESES概念，1989年ILAE将其归为睡眠期癫痫样活动明显增强的类型[18]。棘波指数(spike-wave index，SWI)≥85%最初作为ESES的判定指标，有些癫痫中心将SWI 的截断值定为≥50%，甚至≥25%。SWI是指整个NREM期间棘波所占的百分比，但至今缺乏统一标准和计算方法，新近美国俄亥俄州儿童医院依据NREM的首个100 s来计算14例ESES患儿的SWI具有较高的敏感性和特异性[19]。此外，脑电图ESES现象也可见于Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Doose 综合征、特发性儿童枕叶癫痫、青少年肌阵挛和孤独症等[20]。ESES患儿发作在5岁左右达最高峰，最初常为夜间局灶性发作、失神和肌阵挛发作，1～2 y可发展成癫痫性脑病。EEG最初常为多灶性放电或双侧同步尖波、棘波发放，随后放电趋于频繁且以夜间为主，出现多种发作形式，如半侧惊厥、GTCs、失神、跌倒发作和惊厥或非惊厥性SE，EEG出现广泛持续的ESES现象。ESES常伴严重神经心理损伤及认知行为障碍，包括语言障碍、认知损伤、发育倒退、行为问题及孤独症样表现，与癫痫样放电的位置和程度密切相关。RE与ESES之间可能存在某种连续性，RE演变为ESES预测指标包括发作频率增加、出现新发作类型、认知和行为恶化及既往局灶性EEG异常放电呈扩散倾向。ESES持续≥ 2 y多预后不良[5]。

3.2.3 CSWS 是一种年龄依赖性和自限性的儿童癫痫性脑病，指NREM期持续棘慢波发放，可由RE演化而来[2]。CSWS与ESES常在文献中互换使用，但ESES更倾向于特指EEG改变，CSWS则指伴脑电图ESES现象的认知、行为及语言受损的临床综合征[21]。CSWS发病年龄为1～14岁，发生率约占儿童癫痫的0.5%～0.6%，多在青春期消失。CSWS病因多样，GRIN2A突变约占17.6%，41%～49%存在大脑结构性异常。正常小儿NREM睡眠期EEG慢波的波幅在生后第一年开始升高，临近青春期达高峰，在青春期迅速降低。癫痫棘波易发生在正处于慢波同步化成熟过程的脑区。CSWS癫痫起源灶与年龄相关，遵循由后头部向前头部的大脑成熟径路，正处于同步化成熟过程中的脑区易于出现CSWS[22]。CSWS常伴严重神经认知和行为损害，在ARE各类型中预后最差[2]。

3.2.4 LKS 又称获得性癫痫性失语，LKS可由RE演变而来，是与ESES相关年龄依赖性癫痫性脑病的少见类型，5～14岁儿童发病率约0.1～0.33/10万，发作形式多样，隐匿性或突发获得性失语，半数以上患儿出现词语听觉性失认和神经认知功能退缩。LKS的特征性EEG改变呈频繁癫痫放电，常为颞区为主缺乏偏侧性的重复多灶性棘波和棘慢波，约半数患儿可在睡眠期演化为ESES，约80%存在与言语和听觉密切相关的双侧大脑外侧裂放电，约20%表现为单侧大脑外侧裂继发双侧同步化放电[2]。LKS属遗传性儿童局灶性癫痫的严重类型，多与GRIN2A突变有关，其发作及EEG异常可持续较长时间。语言和认知损害决定LKS患儿的生存质量，ESES的治疗反应与LKS的最终结局有关[2]。ESES/CSWS与LKS关系密切又有区别，LKS主要累及大脑外侧裂听皮质，其获得性听觉失认和失语与脑电图ESES可能存在因果联系。ESES/CSWS主要与丘脑损害有关，涉及丘脑皮质环路，累及额区，除损害高级语言功能外，还引起较广泛的认知和行为损害，难以控制。ESES/CSWS常伴局灶性运动发作及不典型失神，LKS多伴有局灶性发作或全面强直发作[2]。获得性岛盖癫痫伴口咽运动障碍(Acquired opercular epilepsy with oromotor dysfunction)与RE伴SE和LKS均难以鉴别，前者发作形式多样、较长时间的构音困难、词语逐步减少、口咽运动障碍及认知损害可达数周至数年，EEG为尖波、尖慢波或非NREM期的ESES样表现[2]。

3.2.5 非典型儿童良性部分性癫痫和Pseudo-Lennox综合征 非典型儿童良性部分性癫痫(Atypical benign focal epilepsy of childhood，ABFEC)可由RE演化而来。ABFEC是一种儿童特发性局灶性癫痫，惊厥发作前发育正常，除RE样典型的感觉运动性发作外，常伴随继发性GTCs、不典型失神、肌阵挛发作、失张力发作和晚期负性肌阵挛等多种发作形式，易出现语言、行为和神经认知损害[2]。ABFEC的觉醒期EEG与RE类似，但睡眠期呈ESES现象，其电-临床表现与神经心理学缺陷相关。ABFEC对多种AEDs耐药，但可在青春期自行消失，其神经心理学缺陷也随ESES停止而消失。Pseudo-Lennox综合征(PLS)在临床特征、发作结局和神经心理学症状方面属ABFEC的严重类型，在临床发作消失后仍存在智能迟缓[2]。

4 RE的脑功能损害

4.1 RE的认知、语言和运动损害 约64.5%～81%RE患儿至少存在一种DSM-IV定义的心理障碍，使生存质量降低。RE标准测试显示，约90.48%至少存在一种语言、认知或运动能区异常[23]。新发RE的基本认知异常可持续≥2 y，临床及EEG缓解后仍可长期存在。RE认知损害可分为3类：无惊厥发作CTS伴轻度认知和语言障碍、RE和ARE伴轻度认知和行为障碍、ESES和LKS伴严重认知损害和预后不良。具体包括：注意缺陷、视觉运动功能、抑制控制、工作记忆、组织和计划等缺陷。RE约12%～17%发生语言技能缺陷，包括听觉重述、听知觉、阅读、拼写、语法、语言流畅和协调障碍等[23]。RE还可引起运动功能异常，发生率高达47.62%，可能与癫痫发作影响感觉运动皮质有关[23]。

4.2 RE脑功能损害证据

4.2.1 异常脑电活动 研究发现，RE患儿存在神经解剖学改变、神经功能重塑和大脑电活动模式的成熟障碍[24]。RE异常电活动可通过丘脑皮质投射扩散至皮质非发作区域，与认知和语言损害密切相关。单纯Rolandic区放电可导致语言功能及非语言功能(词汇、视觉及听觉记忆、语言理解能力、视运动协调性等)障碍。发作间期异常放电，包括多灶性非同步棘慢波发放、棘慢波长簇发放及广泛失神样3 Hz棘慢波发放均可造成认知功能损害，左侧皮质CTS主要影响音韵和语句生成，右侧CTS主要影响空间视觉和其他语言处理过程[24]。Rolandic区放电扩展累及额颞区与社会问题、注意和违法行为有关。约半数RE患儿无惊厥发作只有脑电图CTS表现，仍可出现损害认知[24]。

4.2.2 神经结构和语言网络异常 RE患儿存在较长期脑成熟问题。正常皮质厚度较薄，均匀对称，RE患儿额、颞、枕区皮质呈局部变薄或散在增厚[25]。Lin等对13例新发病RE患儿和54例健康对照进行皮质下结构体积和形态研究，发现RE患儿豆状核体积增大，左侧尾状核及双侧豆状核沿背侧向腹侧伸展，与认知和执行功能代偿有关，双侧豆状核体积增大可持续超过2 y[26]。RE病理性棘波可影响脑白质发育[24～26]。研究显示，前额区(BA 8,9,10,11,44,45,47)负责语义分析和记忆处理，Broca’s区联结颞上回(Wernicke区BA22)颞顶交界区和缘上回，参与音韵处理过程。岛叶通过联系眶额及前额腹外侧皮质，整合信息到边缘区及广泛皮质。扣带回是情绪、感知和行为处理中枢；前扣带回(ACC)主要负责词语工作记忆，与其他脑区联系减低可造成广泛性语言障碍(感知、理解、提取和产生)；后扣带回(PCC)主要与回想记忆有关[27]。CTS可损害语言网络功能，使双侧rolandic区与Broca’s区、左顶下小叶与缘上回、右颞下回与左尾状核等区域脑功能网络功能异常[24]。也有研究指出，RE患儿存在语言网络构建不规则和联系减少，感觉运动网络联系降低，基底节网络与背侧注意网络联系降低，听觉网络与躯体运动网络联系增强，双侧岛回、前和后扣带回、左颞上回(BA8)局部联结增强。左侧异常放电可致左侧半球的前脑语言相关活动减少，左半球前额叶语言功能区激活明显降低，与RE的神经心理损伤有关[27]。RE患儿语言处理网络异常、Broca’s area神经回路发育延迟、语言单侧半球化异常和语言网络联结改变，可能源于语言功能代偿机制，以建立新的语言通路[1,25～27]。

4.2.3 睡眠问题 睡眠期发生的神经网络重塑是巩固学习记忆的重要过程。睡眠时相变化是神经同步化活动模式转换的结果。总体而言，NREM期易于癫痫发作及扩散，快动眼(rapid eye movement，REM)睡眠期由于皮质去同步化使癫痫活动受到抑制[28]。RE睡眠异常可促进癫痫活动，反之睡眠期发作可进一步破坏睡眠结构，睡眠结构破坏通过神经心理和神经化学机制可影响学习记忆和惊厥发作，形成恶性循环。RE睡眠异常主要表现为：日间思睡、异态睡眠，NREM浅睡期N1/N2%增高，觉醒增多，周期性腿动指数(periodic leg movements index，PLMI)增高，睡眠潜伏期(sleep onset latency，SOL)延长，REM期睡眠减少和睡眠效率(sleep efficiency，SE%)降低，睡眠节律周期性交替模式(cyclic alternating pattern，CAP)异常，N2期CAP异常降低，N1和N2期慢波振荡减少[28]。RE患儿睡眠呼吸障碍的发生率也增高，呼吸暂停时间延长，可能与睡眠期异常脑活动干扰调节呼吸和肌肉张力的中枢神经回路有关[28]。睡眠期CTS癫痫活动与词语IQ呈负相关[28]。NREM期CTS可干扰记忆巩固和颞叶与额叶皮质联系，损害陈述性记忆。早发频繁CTS占睡眠期的50%～85%，若持续1 y以上易引起学习困难和注意障碍，睡眠期棘波多于40个/min会明显降低视觉注意力，即使CTS较少的患儿也约有50%会出现语言问题[24]。睡眠期CTS可促进焦虑，醒睡期CTS与抑郁、攻击行为和品行问题有关[24]。睡眠期ESES/CSWS可长期损害认知功能如前所述。

4.2.4 癫痫猝死 癫痫猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)是癫痫患儿的最严重结局，是指癫突然意外的，目击或非目击的，非外伤性或非溺水死亡，可有或无发作证据，排除SE，尸检除外结构或中毒死亡病因。儿童癫痫SUDEP的发生率约为每年9/10万，多数在夜间死亡，俯卧位伴失禁和流涎，夜间GTCs发作是SUDEP的危险因素之一。约62%的RE患儿经历至少一次GTCs，某些ARE常伴频繁GTCs，具有发生SUDEP的潜在风险。Doumlele 等[29]新近报道3例男性RE患儿发生SUDEP，年龄9～13岁，3例患儿均诊断为RE，主要表现为夜间GTCs，均未给予AEDs治疗，应予注意。

5 RE/ARE治疗

5.1 RE治疗 RE的治疗方案应依据发作频率和时长、发作的昼夜节律、发作间期EEG特点、认知和行为功能障碍、父母态度、AEDs副作用的因素综合决定。同时，需注意选择对认知、行为和睡眠结构(NREM)影响小的AEDs。邹丽萍等联合国内25家中心对1817例RE的研究指出[30]，单药治疗占62.9%，多药治疗占10.6%，25.4%未予治疗，并指出Rolandic区双侧放电和影像学异常是单药治疗失败的危险因素，常需多药治疗。最常被选用的AEDs包括奥卡西平(oxcarbazepine，OXC)、丙戊酸钠(valproate，VPA)和左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)。OXC和LEV单药有效率高于VPA，VPA和LEV 多用于添加治疗。Bouma等[31]对794例RE患儿进行荟萃分析，15.6%仅有一次发作；62.1%有2～5次发作；6～15次发作为17.3%；5.3%有超过15次发作；18.4%未给予AEDs治疗，AEDs成功停药占87.8%；停药复发占14.2%；全部患儿发作最终均缓解。另有研究指出，约有10%～20%RE患儿首次惊厥后未再发作[32]。因此，对于首次惊厥发作的RE患儿，若无特殊危险因素建议推迟使用AEDs直至再次发作[33]。以下因素可能与长期发作及复发有关，应尽早使用AEDs治疗，如初始3次发作间隔时间短、首次发作年龄≤4岁、反复GTCs和日间发作、发作频繁和持续时间长(单月3次局灶性发作或3个月内两次全面性发作)。然而，AEDs能否阻止RE的认知、行为、语言和运动损害目前仍有争议，治疗尚无统一标准，主要依据专家共识。美国和日本将卡马西平(carbamazepine，CBZ)作为一线药，欧洲将VPA作为一线药。因舒噻嗪(sulthiame，STH)可控制发作和Rolandic区棘波，加巴喷丁(gabapentin，GBP)对RE有效，二者可作为二线药。氯巴占(clobazam，CLB)和氯硝西泮(clonazepam，CZP)可抑制发作和Rolandic区棘波，但会出现耐药和镇静副作用，对无ARE危险因素且只在夜间发作的RE患儿可考虑选单剂氯巴占睡前顿服[34]。新型AEDs拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、OXC、托吡酯(topiramate，TPM)和LEV均对RE有效。此外，应尽可能缩短AEDs疗程，发作停止后1 ～2 y即可考虑减停AEDs，Rolandic区棘波消失并非停药的必要条件[9]。

5.2 ARE治疗 快速有效控制发作是决定ARE结局的关键所在，治疗目标是改善EEG异常、控制临床发作和防止持久认知损害。

5.2.1 AEDs治疗 临床研究发现[34]，高剂量VPA可作为首发ESES的首选药。拉考沙氨(Lacosamide)对62.5%的ESES有效，约25%获得轻微认知改善。STH(5～15 mg/kg·d)对ARE有较好疗效。LEV对RE伴SE有效，对50% RE患儿的认知和行为有改善作用，对41%的ESES/CSWS即可控制发作，也能改善语言功能。乙琥胺、氯巴占和STH均可能对LKS有效。乙酰唑胺(acetazolamide)对LKS和ESES可能有效。

5.2.2 对AEDs诱发ESES的处理 某些常用AEDs可能诱发ESES。CBZ、苯巴比妥(phenobarbital，PB)和苯妥英钠(phenytoin，PHT)等传统AEDs可导致少数RE加重。LTG、OXC和TPM等新型AEDs也有诱发ESES的报道。以上可能诱发ESES的AEDs均涉及Na+通道作用，但具体机制不清。AEDs诱发ESES多在用药1～2 m发生，少数可在0.5～1 y发生，主要表现为认知和行为症状加重，发作类型变化或加重[34]。若在RE治疗过程中出现ESES且怀疑由AEDs诱发，建议首先停用AEDs，加用STH(最高达15 mg/kg·d)或苯二氮卓类(CLB、CZP)。若出现负性肌阵挛则加用乙琥胺、单用STH或联合LEV/CLB[34]。

5.2.3 皮质激素和静脉注射免疫球蛋白 在发作难以控制的RE患儿被推荐使用。皮质激素可以改善EEG异常和神经心理结局，但复发率较高，有激素相关副作用应予注意。强的松、甲泼尼龙和ACTH对ESES均有较好疗效。Buzatu等[34]使用氢化可的松(n=44，5 mg/kg·d)口服21个月，对77%的ESES患儿安全有效。新近一项使用激素治疗575例ESES的联合研究进一步支持激素的使用。使用大剂量激素治疗ESES 通常2 w起效，对LKS通常2个月起效，维持治疗至少需数月[34]。国内激素的使用方法已由洪思琦等进行了很好的总结[20]。有研究者使用静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulines，IVIG)治疗ESES、Gastaut枕叶癫痫相关ESES、GRIN2A突变导致的LKS及伴严重语言障碍和EEG异常的LKS均有获缓解病例，但均属个例报道，仍需今后临床实践中验证[34]。

5.2.4 ARE的其他治疗 对AEDs耐药的症状性或特发性ESES可选择生酮饮食(Ketogenic diet，KD)治疗，KD可部分改善神经心理学症状，但有效率较低[34]。复合软膜外科切除(multiple subpial transection，MST)手术也被用于治疗LKS，但需要严格掌握适应证。年长儿MST疗效优于年幼患儿，单侧严重EEG异常的LKS年长患儿可能适于MST手术治疗。文献报道19例2 y以上无法语言交流的LKS，16例经MST手术后获得持续改善，但LKS手术患儿的语言、行为和生存质量改善与非手术患儿无明显差异[34]。儿童多小脑回顽固性ARE可以考虑外科手术治疗。有报道使用迷走神经刺激术(Vagal nerve stimulator，VNS)治疗6例LKS，其中3例发作、语言和行为获明显改善[34]。在总结112项研究涉及575例存在ESES的癫痫性脑病的治疗总结中，激素和外科手术被认为是最有前景的治疗手段，也推荐在症状性局灶性癫痫伴ESES的患儿中使用[34]。

6 小 结

RE是常见的与遗传相关的儿童局灶性癫痫，可能由多种途径演化进展成ARE，导致轻至重度的神经心理学障碍。大脑复杂的成熟过程和某些特定基因变异引起RE及多种ARE表型，产生单一疾病谱系中各具特征的疾病亚型。目前对于ARE的研究均为小样本或个例报道，证据强度不足，得到的结论尚需扩大样本进一步证实。对RE谱系疾病的电-临床和遗传学研究也有待深入。全外显子测序等基因研究的先进方法有助于揭示RE谱系疾病中各亚型的遗传基础。对于RE的治疗至今缺乏统一观点，需注意借鉴以往经验和专家共识选药。有少数具有Na+通道作用的传统或新型AEDs诱导ESES的报道，但在RE治疗中并非禁用，若选用此类药物应注意其诱发ESES的可能性，一旦确认因药物诱发ESES需及时调整治疗。

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