原发性睡眠障碍中的自主神经功能障碍

张亚男， 朱建楠， 陈倩倩， 孙晴晴综述， 王 赞审校

自主神经系统与睡眠关系密切。许多有自主神经损害的患者常伴有某种形式的睡眠障碍，同时许多睡眠障碍的患者会描述自主神经损害的症状。针对这种关系，本文将主要探讨常见的原发性睡眠障碍包括失眠症、阻塞性睡眠呼吸暂停、发作性睡病、不宁腿综合征及快动眼睡眠行为障碍中相关的自主神经功能障碍。

1 自主神经和睡眠/觉醒系统的解剖学

为了理解睡眠障碍和自主神经功能障碍之间的关系，首先要了解自主神经和睡眠/觉醒系统的解剖关系。下丘脑和脑干上部的自主神经细胞群的位置与调节睡眠和觉醒的细胞群接近。NREM睡眠系统主要包括下丘脑的腹外侧视前区(VLPO)和下丘脑内侧视前核(MPN)，其中VLPO在NREM睡眠发生中占主要地位，这些神经元分泌γ-氨基丁酸(GABA)和甘丙肽等抑制性的神经递质促进睡眠。下丘脑视交叉上核(SCN)是内源性昼夜节律起搏点，其通过内环境自我调节，如中心体温下降、外周体温升高、皮质类固醇激素释放和褪黑素分泌增加最终诱导睡眠。另外，脑干背侧网状结构和孤束核也可能存在NREM睡眠相关神经元，孤束核主要通过影响睡眠发生及自主神经功能的边缘前脑功能而发挥作用。REM睡眠启动的关键部位在脑干，尤其是脑桥和中脑附近的区域，其多为Ach能神经元[1]。

对于睡眠和觉醒状态的调节，下丘脑是一个重要的神经解剖区域。它分为3个功能区：脑室周围白质区、中间区和外侧区。脑室周围白质区通过垂体调节神经内分泌反应，中间区进行体温调节、应激反应和渗透压调节，外侧区(LHA)调节睡眠和觉醒，饥饿和奖励反应。LHA及其附近区域的神经元分泌一组神经肽，即下丘脑泌素(Hypocretin/Orexin )。分泌Orexin 的核团向结节乳头体核(TMN)的组胺神经元、蓝斑(LC)的去甲肾上腺素能神经元、背缝神经核(DRN)的5-羟色胺能神经元、中脑多巴胺能神经元及脑桥核的胆碱能神经元发出投射，相应地调控组胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺的分泌。在睡眠调控中，多巴胺和组胺维持觉醒，去甲肾上腺素和5-羟色胺调节进入快动眼睡眠期[2]。当下丘脑腹外侧区受到抑制，Orexin 分泌减少，进而调节上述神经递质分泌诱导睡眠。脑室周围白质区和外侧区还包含自主神经元，其传出纤维投射到脊髓的侧索髓质和中间外侧细胞柱，这些传出纤维通过调节血管张力使我们在改变体位时维持血压和心率的稳定。

LHA不仅含有自主神经传出通路，也有许多重要的传入通路如：压力感受器、化学感受器、心脏感受器和呼吸感受器等都通过舌咽和迷走神经投射到孤束核，这些通路对于控制睡眠期间的呼吸非常重要,通过脑桥背侧的中枢发生器、孤束核的背侧呼吸群组、外侧区的腹侧呼吸群组完成这一呼吸任务,另外其依靠颈动脉体化学感受器，将传入纤维直接投射到孤束核。

压力感受器是位于主动脉弓和颈动脉窦的牵张受体，在位置和姿势变化时调节血压。血压升高机械性牵拉这些受体，增加脑干孤束核谷氨酸能传入，从而抑制心脏和血管平滑肌的交感神经输出，增加心脏副交感神经输出，降低心肌收缩力，降低心率，降低外周血管阻力，并全面降低血压。压力感受器在睡眠中的作用较为复杂，温和的压力刺激可抑制觉醒，大幅度增强或减弱的压力刺激可能促进觉醒，觉醒本身可以自我调节压力。

2 参与睡眠自主神经调节的神经递质

2.1 去甲肾上腺素(NE) 去甲肾上腺素(NE)由突触后交感神经元神经末梢释放，蓝斑的去甲肾上腺素神经元在非快速眼动(NREM)睡眠时代谢率降低，在REM睡眠期间降低幅度更大。动物模型显示输注α和β受体激动剂觉醒水平增加，药物抑制时脑电慢波活动增加，进一步支持去甲肾上腺素是一种觉醒神经递质[3]。

2.2 乙酰胆碱(Ach) 乙酰胆碱(Ach)由突触前和突触后副交感神经元、突触前交感神经肾上腺素能神经元、突触前和突触后交感胆碱能神经元中释放。胆碱能神经元负责调节清醒和快动眼睡眠。这些神经元位于基底前脑、桥脑和中脑被盖外侧。这两部分在觉醒和快动眼睡眠期间都表现出较高的代谢率，产生不同步的混合频率脑电图。已证明输注抗胆碱能药物能够产生更加同步的脑电图并促进睡眠。

2.3 下丘脑泌素(Orexin) 下丘脑泌素(Orexin)能神经元位于下丘脑外侧区及穹隆周围，并投射到LC、DRN、TMN、LDT和皮质，能够促进觉醒相关递质的释放，兴奋大脑皮质，减少睡眠，维持觉醒，其也可以投射到许多自主神经的调节中心，包括中脑导水管周围灰质、孤束核、疑核和迷走神经背核[4]。很多动物研究表明，Orexin能神经元可以调节许多自主神经功能包括心率和血压调节、能量代谢及胃肠运动等[5]。

3 睡眠的自主神经生理学

当人从觉醒进入睡眠状态，副交感神经张力增加，呼吸频率减慢，呼吸变得更规律。外侧区的Botzinger复合体使呼吸频率降低，这是一个正常的生理现象。

心率变异性分析常作为睡眠中交感神经和副交感神经张力的评估方法，心率变异性(HRV)是指每次窦性心律心搏间心动周期的微小差异，其可以定量地反映自主神经系统。HRV是指窦性心律在一定时间内周期性改变的现象，是反映交感和副交感神经张力和平衡的重要指标，心电图表现为R-R间期的变异。R-R间期的变化由窦房结发出的冲动决定，而窦房结发放冲动是交感和副交感神经活动平衡的结果[6]。LF受交感和副交感神经的共同调制，主要反映交感神经调节功能；HF反映副交感神经调节功能；LF/HF反映交感神经与副交感神经功能的平衡，其中LF/HF升高代表交感神经兴奋，LF/HF下降代表副交感神经兴奋。当睡眠从NREM1期进入更深的NREM2,3期，副交感神经张力增加，心率、血压、心输出量逐渐下降，交感神经张力降低，导致外周血管阻力降低和动脉血压下降，此时LF/HF降低，压力反射敏感性增加，进一步促进规律呼吸和气体交换，这说明NREM睡眠期为自主神经稳定和代谢恢复时期。在睡眠转换时期，可能会出现短暂的副交感神经张力爆发，这些副交感神经张力变化可能加重心律失常，甚至可致窦性停搏。在快动眼睡眠期间，桥脑和中脑被盖背外侧的胆碱能神经元放电使肌肉失张力，从而抑制身体运动和梦境演绎。在REM睡眠时相，眼球快速运动表明活跃的做梦状态，交感神经张力增加，副交感神经张力减少，血压和心率可能急剧波动，血压能达到高于清醒状态的水平。无论从NREM和REM睡眠中觉醒都会使血压升高和心率加快，导致交感神经兴奋性增加和高血压(HTN)。

皮肤交感反应(SSR)是皮肤-交感神经泌汗体表电压变化的反应，是一种非侵袭性的电生理检查。SSR是反映受试者自主神经功能异常的指标之一，它来源于交感神经传出纤维释放冲动诱发汗腺的同步活动，反应交感神经节后纤维功能状态并与汗腺活动相关的表皮电活动。SSR潜伏期反映的是引起发汗的神经冲动在整个反射弧的传导时间，而波幅反应的是有分泌活性的汗腺的密度，是反映外周交感神经活性的可靠指标。研究发现，SSR潜伏期与呼吸、循环、消化、皮肤、泌尿生殖系统症状的严重程度呈正相关，SSR波幅与神经系统症状呈正相关，与呼吸循环系统、皮肤、泌尿生殖系统症状的严重程度呈正相关[7]，提示失眠患者自主神经损害时内脏与体表、交感与副交感自主神经纤维可能同时受累。SSR可作为反映失眠患者自主神经功能早期损害的较灵敏指标。

脑血流自动调节(CA)是人体在一定血压或灌注压波动范围内维持脑血流量(CBF)相对稳定的能力。当脑血流功能受损时，脑血流量会随着脑灌注压的升高或降低而变化，从而导致脑组织过度灌注或灌注不足。可以通过TCD脑血流速度(CBFV)和动脉血压(ABP)在短期内的动力学关系，通过由传递函数分析得到脑血流调节的相关参数(增益/相位差/恢复速度)，从而判断自主神经系统的功能。

4 原发性睡眠障碍中的自主神经功能障碍

4.1 失眠和睡眠剥夺 失眠是最常见的睡眠障碍，约10%～13%成人患有慢性失眠[8]，25%～35%成人偶然或短时间出现失眠[9]。

美国睡眠医学学会将失眠定义为入睡困难，睡眠维持困难，早醒，非恢复性睡眠，常伴有日间功能障碍[10]。失眠患者常伴有头痛、头晕、恶心、食欲不振、腹痛、心悸、胸闷、出汗、全身不适等多种自主神经功能障碍。与良好的睡眠者相比，失眠患者HTN的发生率更高。在1741例患者的横断面研究中，在排除年龄、种族、性别、吸烟、肥胖、糖尿病、饮酒、抑郁症和其他睡眠障碍如OSAHS和周期性肢体运动障碍(PLMD)后，多导睡眠监测显示睡眠时间≤5 h与HTN相关[11]。另一项评估失眠患者HRV的研究表明，与良好的睡眠者相比，LF/HF比例升高，这表明交感神经活性增加。总之，这些研究表明失眠患者的夜间心脏交感神经活动增加。慢性失眠患者正电子发射断层扫描(PET)成像表明睡眠期间下丘脑和脑干网状系统活化及代谢增加，以及它们在内侧前额叶皮质和杏仁核中的传出纤维投射增加[12]。EEG频率分析已经证明这些患者β(14～35 Hz)和γ(35～45 Hz)活性增加，其通常与觉醒状态的皮质活动频率相关。研究证实，睡眠剥夺可激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，引起脑干网状系统激活，诱导下丘脑兴奋，日间儿茶酚胺水平及糖皮质激素水平增加，从而使交感神经产生持久性兴奋，导致心率加快、心肌耗氧量增加及冠状动脉收缩，即使年轻的健康者睡眠剥夺后也可发展为HTN。无论通过药物或认知行为治疗失眠，都可能降低过度觉醒和HTN。

4.2 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种常见疾病，主要症状为睡眠时上呼吸道反复塌陷导致氧饱和度下降和睡眠中断，其诱因为上呼吸道流量降低、呼吸不稳定、低唤醒阈、低肺容量和上呼吸道扩张肌功能失调。OSAHS与心血管疾病密切相关，可导致嗜睡、高血压，并间接引起心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中和糖尿病[13]。此外，心血管疾病可影响睡眠，充血性心力衰竭患者常会由于潮式呼吸而出现夜间阵发性呼吸困难。

反复低通气或呼吸暂停会影响自主神经系统并导致严重后果。OSAHS患者长期低氧血症，激活颈动脉体化学感受器，交感神经血管舒缩作用增加，导致外周血管收缩。高碳酸血症刺激脑干中枢化学感受器，通过类似的过程增加交感神经张力。同时，胸腔内负压增加，刺激封闭或部分封闭的声门，使肺部自主神经传入受到抑制，为防止过度换气，刺激压力感受器，使血管收缩。在无OSAHS睡眠相关的低通气患者中，睡眠期间LF/HF比值的变化与OSAHS患者的睡眠过程是相似的[14]，这表明，低氧血症可能是睡眠呼吸障碍患者自主神经功能障碍的主要原因。在呼吸暂停期间，静脉回流增加，在开始恢复呼吸和重新开始正常呼吸后，外周血管收缩可持续数秒，这一过程导致血压激增，其在睡眠中反复发生，在严重OSAHS患者中有时每小时超过一百次，其使心脏副交感神经张力增加，导致短暂性心动过缓。这种机制有助于保护心脏和大脑的血流量，限制心脏需氧量。

几项大型的基于人群的队列研究表明OSAHS为HTN 、心血管疾病、房颤和缺血性卒中的独立危险因素。大多数心血管和脑血管事件发生在清晨，这可能与清晨的交感神经张力增加有关。呼吸暂停可导致缺氧、胸内和心肌张力增加及炎症细胞因子反应增强，从而增加血管病变风险，交感神经兴奋可能也在其中发挥重要作用。已经证明使用持续气道正压通气(CPAP)治疗可以改善心脏自主调节，减少交感神经活动[15]。尽管CPAP治疗未能证明其可降低脂质水平、改善胰岛素抵抗或持续降低炎症标志物[16]，但已证明其可降低HTN和缺血性卒中的复发。鉴于这些原因，每个患有心脑血管疾病的患者都应该被询问是否有OSAHS的症状，并且每个患有OSAHS的患者都应该接受治疗以降低其心脑血管病的患病风险。

4.3 发作性睡病 发作性睡病(Narcolepsy) 是一种睡眠障碍疾病，临床表现为睡眠-觉醒节律障碍、猝倒、睡瘫、入睡前或醒前幻觉[17]。研究发现发作性睡病患者的心血管疾病和HTN的发病率更高[18]，对此可能的解释是在睡眠期间无血压和心率的下降。

发作性睡病患者的自主神经功能障碍可能源自下丘脑神经元的损失及其对自主神经系统的调节障碍。下丘脑中的orexin细胞体发出纤维投射到脊髓的IML中的自主神经细胞体。已在动物中证明输注下丘脑泌素能以剂量依赖的方式提高交感神经兴奋性和静息血压。因此，下丘泌素水平减少或缺如降低患者交感神经兴奋性。

本课题组研究结果显示，中枢睡眠增多患者的脑血流自动调节功能受损，对于发作性睡病伴RBD与不伴RBD的患者，动态脑血流自动调节功能均受损。经药物治疗后发作性睡病患者的动态脑血流自动调节功能有所改善。

4.4 周期性肢体运动障碍和不宁腿综合征 不宁腿综合征(RLS)是一种具有4个主要特征的临床综合征，其中包括强烈动腿的愿望，静息时出现或加重，活动后缓解，主要发生在夜间。患者在夜间睡眠时或静息状态下出现双下肢难以名状的不适感，常被迫捶打或活动双腿或下床活动才能缓解症状。RLS患者出现自主神经症状的频率较一般人群高，如唾液分泌过多、便秘、腹部饱胀感、头晕目眩、不耐受热凉等[19]。有研究表明，RLS患者勃起功能障碍的发生率较高。另外，多数RLS患者可出现周期性肢体运动障碍(PLMD)，表现单侧或双侧下肢周期性反复出现刻板样不自主运动，形式多样，典型为大趾节律性背伸及踩部背屈，偶有髋膝屈曲。周期性肢体运动(PLM)通常累及下肢，严重时可累及上肢，多为双侧，可一侧为主或两侧交替出现。

PLM相关的心率变化特点伴随PLM的发生，平均心率以固定模式发生变化，即“心动过速—过缓”。心率在 PLM 发生之前开始增高，一般在T+4(PLM 发生之后第4个心脏周期的心率值)或T+5时达到高峰，约T+8至T+12时降到基线水平或以下，这种心率变化是自主神经激活的表现。研究发现几乎所有的PLM都伴有心率增加的变化[20]。研究认为 PLM、自主神经激活和皮质觉醒可能都是觉醒反应的一部分，它们按照顺序“逐层觉醒”，而这种“逐层觉醒”起源于脑干发生器，心率和δ波活动是睡眠时腿动相关觉醒反应中第一阶段的短暂激活，PLM和伴随的高频脑电活动逐步激活被认为是第二阶段。脑干网状结构调节呼吸、血管舒缩和心脏系统，其接受脑干下位环路的突触传入，伴随同步到脑电活动的放电模式。不论是内在还是外在刺激(如阻塞性睡眠呼吸暂停等)，都会引起这个系统的触发频率增高，导致觉醒脱抑制及突发心脏和皮质活动改变[21]。交感神经过度兴奋可能是原发性 PLMD患者PLM 发生的主要原因。而另一种机制与之相反，Guggisberg等[22]认为位于脑干的锥体外系运动网络潜在的功能障碍其周期性地被交感神经激活，从而引起 PLM。脊髓损伤或者锥体外系统功能障碍，如帕金森病患者，交感神经活动的正常波动可能就足够触发PLM，而自主神经系统仅负责周期性的运动。此外，自主神经平衡障碍可能是糖尿病和多系统硬化患者常合并PLMD原因。高龄患者脑干发生器功能减退，导致PLM相关心率变化幅度降低，恢复时间延长都证明这一假设[23,24]。

伴随PLM 出现的反复的交感神经活性增强，类似于OSAHS 患者伴随周期性呼吸暂停-低通气出现的交感神经活性增强(伴随呼吸事件出现的血压、心率增高)。研究发现呼吸暂停后反复的交感神经活性增强可能使阻塞性睡眠呼吸暂停患者血压增高，呈“非杓型”改变，从而导致高血压、心肌缺血和缺血性脑卒中发生率增高。而 PLM 相关交感神经活性增强过程与之类似，但是 PLM 伴随的心率变化增高与阻塞性睡眠呼吸暂停患者相比，幅度更小、持续时间更短。反复出现的血压、心率增高可能通过促进氧化应激和炎性反应而增加心血管疾病的风险[25]。虽然RLS的病理生理学可能是多因素的，还有待阐明，但是目前一种理论认为多巴胺能脊髓后角的节前交感神经元的输出减少，多巴胺抑制神经节前交感神经元，因此多巴胺的减少可能反过来增加交感神经输出。

4.5 快动眼睡眠行为障碍 REM行为障碍(RBD)发生在REM睡眠期间，主要表现是睡眠中突发的、通常是大幅度的运动行为，伴有生动的、内容各异的梦境。患者述有睡眠中断、白天嗜睡，最常见的行为是在床上挥动胳膊击打、踢腿、说话、喊叫、刻板行为、起床，偶可出现磨牙、大笑、唱歌、打电话、夜间行走，但未见性活动、进食等行为。这些行为可以造成严重的后果，对本人或同伴造成伤害，如出现淤血、挫伤、骨折、甚至硬膜下血肿。RBD的病理生理机制可能主要为脑桥被盖部及其投射通路功能障碍。另外有人认为脑干是梦境的激活部分，而基底前脑是梦境的合成部分，所以脑干病变发生的REM期异常行为与梦境有关。

RBD和神经变性疾病之间的关联已经确立，估计80%的特发性RBD(iRBD)患者最终发展为某种形式的α-突触核蛋白病，例如帕金森病(PD)、路易体痴呆或多系统萎缩。像RBD一样，自主神经功能障碍是这些患者的疾病早期表现，通常发生在前驱期，这可能是由于胆碱能 REM核与脑干自主神经核接近。在神经变性的Braak模型中，在运动核受到影响之前这些细胞核受损，因为α-突触核蛋白的沉积是从下位脑干进展到皮质。在REM期睡眠中，RBD患者的剧烈活动并不伴有心动过速，这可能表示蓝斑交感神经系统麻痹(蓝斑失活)。有学者观察了14例RBD患者睡眠中(不包括与梦相关的行为)心脏的自主活动，主要通过经典试验检查清醒时自主神经功能，包括深呼吸时R-R间隔、Valsalva比、直立时血压及心率变化等，还通过自发身体运动时持续性和相位性心率变化来检查夜间自主神经功能，研究显示36%的患者清醒时试验结果正常，在睡眠时持续性和相位性心率变化减少，夜间心率变化减少与清醒时自主神经功能受损有关，然而清醒时自主神经活动正常的患者也有夜间心率变化减少。这一结果证实了睡眠时自主神经评估比清醒时传统试验更早出现异常。iRBD患者自主神经功能失调，可能与RBD的表现出现在神经系统变性疾病其他症状之前，自主神经功能调节中心存在组织学异常，如蓝斑、迷走神经背核。RBD还可用于鉴别MSA自主神经损害和原发性自主神经病变，前者常合并RBD，而后者不会出现RBD。

iRBD患者常常伴有自主神经损伤的症状。在一项大型多中心病例对照研究中，318例iRBD患者接受PD-Autonomic(SCOPA-AUT)标准的25项自主问卷调查，其中包括胃肠道、泌尿系、心血管、体温调节、瞳孔运动和性功能[26]。iRBD患者损伤比对照组多，其中胃肠道、泌尿系和心血管功能障碍最严重。还有证据表明，这些患者转化为临床表现明显的神经退行性疾病的概率更高。此外，在α-突触核蛋白病中，RBD的存在似乎与自主神经功能障碍有更大的相关性[27]。iRBD患者通过123I-碘化苄基胍(123I- MIBG)闪烁照相法测量神经节后心脏交感神经去神经，进一步支持这些患者的自主神经损伤。此外，相对于α-突触核蛋白病，这种心脏交感神经去神经与RBD的存在更紧密的联系。一项研究发现，有RBD的PD患者在REM和NREM睡眠期间HRV降低，而无RBD的PD患者在显示正常的心率变异性与对照组无差异。本课题组研究结果显示iRBD及继发性RBD患者自主神经功能障碍以消化、泌尿、心血管系统及性功能损害为著，孤立性RSWA患者自主神经功能障碍消化系统功能损害为著。iRBD的脑血流自动调节功能受损最明显。

自主神经功能障碍是iRBD患者向神经系统变性病发展的预测因子，它是神经变性疾病出现运动症状多年之前出现的一种临床症状，因此在临床中对具有可能发展为突触核蛋白病风险的患者进行早期识别。这种早期识别为临床医生对疾病的早期治疗以缓解疾病发展提供了可能。

5 结 论

自主神经系统与睡眠启动、维持和中断整体相关。当这种中断变得频繁或慢性时，可能发生自主神经功能障碍。在短期内，这种自主神经功能障碍可能导致交感神经驱动增强和过度觉醒，进一步加重睡眠障碍。而长期的自主功能损害，可能诱发其他疾病，甚至导致死亡。因此，应该密切注意睡眠障碍患者的自主神经功能障碍的症状，同时治疗，以改善患者的预后。

[1]赵忠新.睡眠医学发展史[J] .中国现代神经疾病杂志,2006，1:6-10.

[2]Krahn LE,BoeveBf,Oliver L,et al.Hcrt(orexin)and melatonin values in a narcoleptic-like sleep disorder after pinealectomy[J].Sleep Med,2002,3(6):521-523.

[3]Berridge CW.Noradrenergic modulation of arousal[J].Brain Res Rev,2008,58(1):1-17.

[4]Grimaldi D,Silvani A,Benarroch EE,et al.Orexin/hypocretin system andautonomic control：new insights and clinical correlations[J] .Neurology,2014,82(3):271-278.

[5]Nozu T,Kumei S,Takakusaki K,et al.Central orexin-A increases colonic motility in conscious rats[J].Neurosci Lett,2011,498(2):143-146.

[6]阎克乐,张文彩,张月娟,等.心率变异性在心身疾病和情绪障碍研究中的应用[J].心理科学进展,2006，2:261-265.

[7]张朝辉,陈佐明,宋景贵.交感神经皮肤反应电位在躯体化障碍中的应用[J].中国康复医学杂志,2008，6:515-517.

[8]Drake CL,Roehrs T,Roth T.Insomnia causes,consequences and therapeutics:an overview[J].Depress Anxiety,2003,18(4):163-176.

[9]Roth T.The relationship between psychiatric diseases and insomnia[J].lnt J Clin Pract Suppl,2001,116(1):3-8.

[10]Barreto JE,Whitehair CL.Social media and web presence for patients and professionals:evolving trends and implications for practice[J].PMR,2017,9(5):98-105.

[11]Vgontzas AN,Liao D,Bixler EO,et al.Insomnia with objective short sleep duration is associated with a high risk for hypertension[J].Sleep,2009,32(4):491-497.

[12]Nofzinger EA,Buysse DJ,Germain A,et al.Functional neuroimaging evidence for hyperarousal in insomnia[J].Am J Psychiatry,2004,161(11):2126-2128.

[13]Jordan AS,McSharry DG,Malhotra A.Adult obstructive sleep apnoea[J].Lancet,2014,383(9918):736-747.

[14]Palma JA,Urrestarazu E,Lopez-Azcarate J,et al.Increased sympathetic and decreased parasympathetic cardiac tone in patients with sleep related alveolar hypoventilation[J].Sleep,2013,36(6):933-940.

[15]Khoo MC,Blasi A.Sleep-related changes in autonomic control in obstructive sleep apnea: a model-based perspective[J].Respir Physiol Neurobiol,2013,188(3):267-276.

[16]Jullian-Desayes I,Joyeux-Faure M,Tamisier R,et al.Impact of obstructive sleep apnea treatment by continuous positive airway pressure on cardiometabolic biomarkers:a systematic review from sham CPAP randomized controlled trials[J].Sleep Med Rev,2015,21:23-38.

[17]Colombo PP,Zaccagni M,Ubertini C,et al.Narcolepsy[J].Riv Psichiatr,2009,44(1):15-27.

[18]Dauvilliers Y,ArnulfI,Mignot E.Narcolepsy with cataplexy[J].Lancet,2007,369 (9560):499 -511.

[19]Shneyder N,Adler CH,Hentz JG,et al.Autonomic complaints in patients with restless legs syndrome[J].Sleep Med,2013,14(12):1413-1416.

[20]Pennestri MH,Montplaisir J,Fradette L,et al.Blood pressure changes associated with periodic leg movements during sleep in healthy subjects[J].Sleep Med,2013,14(6):555-561.

[21]Ferrillo F,Beelke M,Canovaro P,et al.Changes in cerebral and autonomic activity heralding periodic limb movements in sleep[J].Sleep Med,2004,5(4):407-412.

[22]Guggisberg AG,Hess CW,Mathis J.The significance of the sympathetic nervous system in the pathophysiology of periodic leg movements in sleep[J].Sleep,2007,30(6):755-766.

[23]Gosselin N,Lanfranchi P,Michaud M,et al.Age and gender effects on heart rate activation associated with periodic leg movements inpatients with restless legs syndrome[J].Clin Neurophysiol,2003,114(11):2188-2195.

[24]Fantini ML,Michaud M,Gosselin N,et al.Periodic leg movements in REM sleep behavior disorder and related autonomic and EEG activation[J].Neurology,2002,59(12):1889-1894.

[25]Bonomini F,Tengattini S,Fabiano A,et al.Atherosclerosis and oxidative stress[J].Histol Histopathol,2008,23(3):381-390.

[26]Ferini-Strambi L,Oertel W,Dauvilliers Y,et al.Autonomic symptoms in idiopathic REM behavior disorder:amulticentrecase-control study[J].J Neurol,2014,261(6):1112-1118.

[27]Postuma RB,Aarsland D,Barone P,et al.Identifying prodromal Parkinson's disease: pre-motor disorders in Parkinson’s disease[J].Mov Disord,2012,27(5):617-626.