他莫昔芬与甲基睾丸素联合小金丸治疗乳腺小叶增生临床评价

张树刚，刘媛媛，佟富中

（1.北京市昌平区妇幼保健院，北京 102200； 2.北京大学人民医院，北京 100044）

·临床研究·

他莫昔芬与甲基睾丸素联合小金丸治疗乳腺小叶增生临床评价

张树刚1，刘媛媛1，佟富中2

（1.北京市昌平区妇幼保健院，北京 102200； 2.北京大学人民医院，北京 100044）

目的 探讨他莫昔芬、甲基睾丸素(甲睾酮)联合小金丸治疗乳腺小叶增生的临床疗效及安全性。方法 将206例确诊乳腺小叶增生患者按随机数字表法分为对照组和观察组，各103例。对照组予他莫昔芬片（每日2次，每次1片）联合甲睾酮片（每日 1次，每次2片）口服治疗，观察组在此基础上加用小金丸（每日2次，每次2袋）口服治疗，均于月经来潮前15 d口服至经期开始日止，疗程均为3个月。结果 治疗后，观察组患者总有效率为90.29%，显著高于对照组患者的78.64%（P＜0.05）；治疗后，两组患者乳房肿块大小及乳房胀痛程度均较治疗前显著改善（P＜0.05），且观察组患者改善程度更显著（P＜0.05）；治疗后，两组患者血清催乳素（PRL）、雌二醇（E2）水平均较治疗前明显下降，而孕酮(P)水平较治疗前升高，且观察组患者改变更显著（P＜0.05）。两组患者不良反应发生率比较，未见明显差异（P＞0.05）。结论 他莫昔芬、甲基睾丸素联合小金丸治疗乳腺小叶增生安全、有效。

乳腺小叶增生；小金丸；他莫昔芬；甲基睾丸素；临床疗效；安全性

乳腺小叶增生为中青年妇女常见病，是以周期性乳房肿块、胀痛为临床特点的乳腺非炎症性疾病。目前认为，其发病与内分泌功能失调有关。与子宫内膜一样，月经周期内乳腺同样有周期性变化，当体内雌、孕激素比例失衡，可使乳腺增生后复旧不全，引起乳腺组织增生[1－2]。现阶段，针对乳腺小叶增生，主要采用拮抗雌激素的方法，代表药物包括他莫昔芬、甲基睾丸素(甲睾酮)等，但长期使用时会使子宫内膜对雌激素的敏感性降低，也较易出现不良反应[3]。小金丸是传统中药制剂，具有散结消肿、化瘀止痛等功效，药理学研究表明，其对乳腺腺泡和导管增生有明显抑制作用[4]。本研究中观察了小金丸联合他莫昔芬、甲基睾丸素治疗乳腺小叶增生的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

纳入标准：按照《中医病证诊断疗效标准》[5]制订。单侧或双侧乳房可扪及1枚或多枚扁平肿块，边界欠清，与周围组织不粘连；常出现伴随月经周期性出现的乳房肿块、胀痛；采用钼靶、乳房X线摄片、B超、红外线热图像等检查协助诊断，必要时做组织病理学检查确诊为乳腺增生。

排除标准：确诊的乳腺良、恶性肿瘤；生理性乳房疼痛；妊娠期或哺乳期妇女；6个月内接受过激素治疗或服用避孕药；合并其他系统严重疾病。

病例选择与分组：选取医院乳腺外科2014年6月至2016年1月收治的乳腺小叶增生患者206例，均为女性，年龄27～51岁。患者均签署知情同意书，研究经医院医学伦理委员会批准。按随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各103例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝103）

1.2 治疗方法

对照组患者口服枸橼酸他莫昔芬片（上海复旦复华药业有限公司，国药准字H31021545，规格为每片10mg），每日2次，每次1片；同时联用甲睾酮片（哈药集团制药总厂，国药准字 H 23020909，规格为每片5 mg），每日1次，每次2片。两种药物均于月经前15 d口服至月经来潮日止，共服用3个月。

观察组患者在对照组治疗方案基础上加用小金丸（成都永康制药有限公司，国药准字Z20013119，规格为每袋0.6 g），每日2次，每次2袋。疗程与对照组相同。

1.3 观察指标与疗效判定标准

B超观察患者乳腺小叶增生肿块直径变化情况；另通过疼痛视觉模拟评分（VAS）评价患者乳腺肿块、胀痛变化情况；采用化学发光法，检测治疗前后两组患者血清催乳素（PRL）、雌二醇（E2）和孕酮（P）等性激素的变化情况。观察并统计患者治疗过程中药品相关不良反应发生情况。

疗效评价参照2002年中华中医学会乳腺病专业委员会制订的乳腺增生病疗效评价标准。治愈：乳房肿块和疼痛消失，停止治疗3个月未复发；显效：肿块消退（直径）大于1／2，乳腺疼痛消失；有效：乳房肿块消退（直径）小于1／2且乳腺疼痛减轻；无效：乳房肿块直径或肿痛症状无变化。前三者合计为总有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件分析。计量资料以 X±s表示，行 t检验；计数资料以百分率表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

疗程结束后，观察组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[（例）%，n＝103]

2.2 乳房肿块及胀痛情况

治疗后，两组患者乳房肿块大小及乳房胀痛VAS评分均显著下降（P＜0.05），且观察组患者乳房肿块缩小程度明显大于对照组（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组患者乳房肿块及胀痛情况比较（±s，n＝103）

表3 两组患者乳房肿块及胀痛情况比较（±s，n＝103）

注：与本组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。表4同。

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2.3 性激素水平

治疗后，两组患者PRL及E2均较治疗前明显下降，而P较治疗前升高，且观察组患者改变更显著（P＜0.05）。详见表4。

2.4 安全性评价

治疗过程中，两组患者均发生了不良反应，但总发生率组间未见明显差异（P＞0.05）。详见表5。

3 讨论

乳腺小叶增生是育龄期女性的常见病、多发病，且随着经济社会的发展及女性生育年龄的推迟，发病率有逐年增长的趋势[6]。流行病学调查表明，有相当一部分控制不佳的乳腺增生患者有继发乳腺癌等恶性肿瘤的倾向，因而有学者提出了乳腺正常组织－增生（轻、中、重）－非典型增生－原位癌－浸润癌这一病变过程[7]。积极治疗乳腺增生，不仅能有效控制患者症状、改善生活质量，也是乳腺癌一级预防的重要组成部分。目前，关于乳腺增生发病的确切原因和机制尚未完全阐明。现代医学研究认为，乳腺增生的发生与内分泌紊乱有直接关系，患者卵巢分泌功能失调、雌激素分泌过多、孕激素相对不足、长期刺激乳腺组织等因素是目前已知的发病原因[8－9]。因此，抗雌激素治疗可从病因上达到治疗目的。

表4 两组患者性激素水平比较（±s，μg／L，n＝103）

表4 两组患者性激素水平比较（±s，μg／L，n＝103）

目前，临床应用于乳腺小叶增生的治疗药物主要分为雌激素受体拮抗剂及雄激素制剂两大类。前者主要与乳腺小叶表面的雌激素受体相结合，从而产生竞争性结合雌激素的效应，最终削弱雌激素对乳腺小叶的增生刺激效应，主要代表药物有他莫昔芬[10]。后者主要是直接对抗体内增高的雌激素水平以调节激素的平衡，代表药物有甲基睾丸素[11]。两类药物联合使用，能显著降低雌激素对乳腺小叶的刺激，并相对降低血清中雌、孕激素比例，因而可控制乳腺小叶增生患者的肿痛症状。然而，长期使用雌激素受体拮抗剂，可降低子宫内膜对雌激素的敏感性，可能导致子宫内膜癌的发生。另一方面，长期使用雄激素，不仅会产生多毛、性格改变等不良反应，还存在有致肝功能损害等隐患。

祖国医学认为，乳腺小叶增生属“乳癖”范畴，发病多由于郁怒伤肝，思虑伤脾，气滞血瘀，痰凝成核，聚于乳络所致，肝郁、脾虚、痰凝、血瘀为主要病机[12－13]。笔者遵循此理，联用小金丸治疗，取得了良好疗效。小金丸组方为麝香、木鳖子（去壳去油）、草乌（制）、枫香脂、乳香（制）、没药（制）、五灵脂（醋炒）、当归（酒炒）、地龙、香墨。方中麝香有芳香开窍、活血、通经络和止痛之功效；乳香有调气、活血祛瘀功效，尤其对气血阻滞所致胀痛效果良好；没药以散瘀为主；五灵脂为行血散瘀止痛之要药；枫香脂有调气血、消痈疽的功效；木鳖子可消肿解毒；当归能活血祛瘀；地龙归可疏肝理气。纵观全方，可疏肝调气、祛瘀活血、软坚散结止痛，从而可达治疗瘿瘤、瘰疬、乳岩之目的[14－15]。

本研究结果显示，他莫昔芬、甲基睾丸素联合小金丸治疗乳腺小叶增生，能显著缩小患者乳腺肿块直径并提高治疗总有效率，同时患者E2水平较对照组显著下降，而P水平则显著提高，表明小金丸与他莫昔芬及甲基睾丸素具有协同治疗作用。另外，两组患者不良反应发生率未见明显差异，表明加用小金丸治疗安全性好。

表5 两组患者不良反应发生情况比较 [例（%），n＝103]

综上所述，他莫昔芬、甲基睾丸素联合小金丸治疗乳腺小叶增生，能显著提高临床疗效，对于降低雌、孕激素比例有协同作用，且用药安全性良好。但本研究因样本量有限，系统偏倚无法避免，尚需大样本临床试验及药物长期作用进一步研究。

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C linical Evaluation of Tam oxifen，M ethyltestosterone Com bined w ith Xiaojin Pills for Treating Breast Lobu lar Hyperp lasia

Zhang Shugang1，Liu Yuanyuan1，Tong Fuzhong2
(1.Maternal and Child Health Care Hospital of Changping District，Beijing，China 102200； 2.Peking University People′s Hospital，Beijing，China 100044）

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of Tamoxifen，Methyltestosterone combined with Xiaojin Pills for treating breast lobular hyperplasia.M ethods Totally 206 patients with breast lobular hyperplasia were randomly divided into the control group and the observation group，103 cases in each group.The control group was treated with Tamoxifen（twice a day，one tablet each time）combined with Methyltestosterone（once a day，two pills each time），on this basis，the observation group was given Xiaojin Pills （twice a day，two bagseach time）.The patients in two groups were given treatment from 15 d before menstruation starts to date，the course of treatment was 3 months.Resu lts The total effective rate of the observation group was 90.29%，which was significantly higher than 78.64% of the control group（P＜0.05）.After treatment，the size of breast lumps and the degree of breast tenderness in the two groups were significantly improved than those before treatment（P ＜ 0.05），and the observation group improved more obviously （P ＜0.05）.After treatment，the levels of serum PRL and E2in the two groups were significantly lower than those before treatment，while the level of progesterone was higher than that before treatment，and the change in the observation group was more significant（P＜0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups.Conclusion Tamoxifen，Methyltestosterone combined with Xiaojin Pills for treating breast lobular hyperplasia has good effect and safety.

breast lobular hyperplasia；Xiaojin Pills；Tamoxifen；Methyltestosterone；clinical efficacy；safety

2017－02－09)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.12.013

张树刚（1972－），男，主治医师，主要从事普通外科乳腺疾病诊治工作，（电子信箱）1053264716＠qq.com。

R969.4；R984；R286

：A

：1006－4931(2017)12－0048－03