术前化疗对晚期胃癌患者R0切除的影响

胡时栋 邹贵军 邹振玉 胡子龙 吴有军 邢晓伟 李宇轩 张凯 何长征 王迪 杜晓辉

·论著·

术前化疗对晚期胃癌患者R0切除的影响

胡时栋 邹贵军 邹振玉 胡子龙 吴有军 邢晓伟 李宇轩 张凯 何长征 王迪 杜晓辉

目的 探讨多西他赛联合奥沙利铂，替吉奥化疗方案用于晚期胃癌转化治疗的有效性。方法 56例晚期胃癌患者，28例采取术前多西他赛联合奥沙利铂，替吉奥的转化治疗方案；28例直接进行手术。使用单因素及多因素统计学方法分析两组患者的临床病理特征(年龄，性别，T，N，M分期，临床分期，大体分型，组织学分型，分化程度)及R0切除率。结果 术前化疗组和直接手术组患者的年龄 [(55.82±12.80)岁 比(61.54±11.30)岁]，性别 [(男19例，女9例)比(男23例，女5例)]，T分期[(T3 11例，T4 17例)比 (T3 7例，T4 21例)]，N分期[(N1 25例，N2 3例)比 (N1 26例，N2 2例)]，M分期[ (M0 3例，M0 25例)比(M0 1例，M1 27例)]，临床分期[(Ⅲ期3例，Ⅳ期25例)比(Ⅲ期1例，Ⅳ期27例)]，大体分型[(溃疡型26例，隆起型2例)比(溃疡型22例，隆起型6例)]，组织学分型[(腺癌24例，印戒细胞癌4例)比(腺癌27例，印戒细胞癌1例)]，分化程度[(中分化5例，低分化23例)比(中分化8例，低分化28例)]比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；R0切除率两组比较，差异有统计学意义(53.6% vs 10.7%，P=0.001)，单因素及多因素Logistic回归显示术前化疗有助于提高晚期胃癌患者R0切除率(OR：9.615，95%CI：2.349～39.351，P=0.002)。结论 多西他赛联合奥沙利铂，替吉奥术前化疗方案提高了晚期胃癌患者的R0切除率。

晚期胃癌； 术前化疗； R0切除率； 多西他赛

近年来，全球胃癌发病率虽然有所下降，但是东亚国家仍然具有相当高的发病率与死亡率，在我国，胃癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第二位，死亡率为第三位[1]。R0切除(根治性手术切除)是胃癌患者的最重要的治疗方法，对提高胃癌患者预后有重要意义。我国未常规性开展胃癌筛查工作，居民体检意识不强，胃癌患者早期症状不明显，许多患者在确诊时就属于晚期胃癌(病变侵及浆膜下层或者已超出浆膜层向外侵及邻近器官或有转移)，失去了R0切除的机会。目前临床上对于晚期胃癌患者的治疗方式主要包括姑息性的手术治疗，放化疗，中医药治疗，生物免疫治疗，在一定程度上缓解了患者临床症状，随着机器人及腹腔镜等技术的发展，胃癌的手术效果有了一定的提高，但是患者的预后仍不乐观[2]。国内外许多研究人员在研究晚期胃癌患者的转化治疗的必要性，然而，目前仍未形成共识。本研究回顾性分析了我院2013年9月至2015年9月收治的56例晚期胃癌患者临床病理资料。28例晚期胃癌患者进行了术前多西他赛联合奥沙利铂，替吉奥的转化治疗方案，28例患者直接进行手术，探讨转化治疗对于晚期胃癌患者R0切除的影响，报道如下。

对象与方法

一、对象

于2013年9月～2015年9月在我院进行手术治疗的晚期胃癌患者56例，其中男42例，女14例；年龄35～85岁，平均年龄(58.7±12.3)岁；TNM分期Ⅲ期患者4例，Ⅳ期患者52例。

纳人标准： (1)术前都完成了胃镜检查并取得组织进行病理活检，病理确诊为胃癌；(2)依据胃镜及腹部增强CT结果，按照《美国癌症分期联合会(AJCC)癌症分期手册》第 7 版标准，确诊为胃癌晚期；(3)所有患者均在我院普通外科住院手术，手术者职称均为副主任医师以上；(4)既往没有接受过抗肿瘤治疗，不存在化疗及手术禁忌证。

排除标准 ：无法进行手术治疗的晚期胃癌患者；既往进行过化疗的患者。根据患者术前是否接受转化治疗分为术前化疗组和直接手术组。

二、方法

术前化疗组患者在通过化疗前评估及取得患者知情同意的情况下，术前给予患者2～4个周期的联合化疗方案转化治疗。联合化疗方案：多西他赛(多西紫杉醇)75 g/m2，第1天静脉滴注；奥沙利铂130 g/m2，第1天静脉滴注；替吉奥20 g/粒(早饭后3粒，晚饭后2粒)，第1天至14天口服；休息1周，3周为1个化疗周期。化疗前给予患者止吐，抗过敏等支持治疗。术前化疗结束后2～4周，完善术前检查及术前评估后全麻下行手术治疗。直接手术组患者术前检查及术前评估后直接全麻下行手术治疗。

收集患者年龄，性别等临床信息，根据术后病理整理患者T，N，M分期，临床分期，大体分型，组织学分型，分化程度，切缘情况信息。

三、统计学处理

采用SPSS 17.0进行统计分析。计量资料符合正态性和方差齐性，统计差异性比较使用t检验，不符合则使用Wilcoxon秩和检验；计数资料统计差异性使用χ2检验。R0切除率影响的多因素分析采用Logistic回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.两组患者临床病理特征统计分析：单因素统计分析显示，转化治疗组和直接手术组患者的年龄，性别，T分期，N分期，M分期，临床分期，大体分型，分化程度，组织学分型无统计学差异，R0切除差异有统计学意义(P=0.001)，17例完成R0切除的M1患者均为肝脏转移，肝脏转移灶经术前转化治疗后，3例部分肝脏转移灶消失(存留部分转移灶)，14例病灶缩小明显。见表1。

2.R0切除的单因素分析：单因素统计分析结果显示，R0切除的患者和非R0切除患者在年龄，性别，T分期，N分期，M分期，临床分期，大体分型，分化程度，组织学分型无统计学差异，是否进行术前化疗差异有统计学意义(P=0.001)。见表2。

表1 58例晚期胃癌患者临床病理特征关系

3.R0切除的多因素Logistic回归分析：在考虑交互作用影响的前提下，将年龄，性别，T分期，N分期，M分期，临床分期，大体分型，分化程度，组织学分型，术前化疗情况纳入多因素Logistic回归分析模型，结果显示，进行术前化疗的晚期胃癌患者获得R0切除的可能性是直接手术晚期胃癌患者的9.615倍(95%CI：2.349～39.351，P=0.002)。见表3。

表2 R0切除单因素分析

表3 R0切除Logistic回归分析

注：纳入Logistic回归分析的变量包括年龄，性别，T分期，N分期，M分期，大体分型，组织学分型，分化程度，是否术前化疗。

讨 论

手术切除是目前唯一可能治愈胃癌的治疗方法，手术的R0切除直接影响手术切除的效果。晚期胃癌患者手术治疗基本为姑息性手术治疗，目的主要是减轻患者的肿瘤负荷及解除因肿瘤造成的梗阻，出血，穿孔等并发症，往往无法达到R0切除，对于患者预后的提高没有明显作用。随着化疗药物的开发及应用，其在胃癌患者中的作用引起了学者的极大关注。

新辅助化疗及术后辅助化疗在局部进展期胃癌患者中的作用得到了研究者的认可。Cunningham，D等的MAGIC将503例局部进展期胃癌患者随机分为直接手术组和化疗联合手术组，化疗联合手术组术前术后使用ECF方案(表阿霉素、顺铂和5-Fu)进行化疗，结果显示，化疗联合手术组患者的五年生存和无进展生存明显好于直接手术组，术前化疗降低了局部进展期胃癌患者的T分期与N分期，改善了手术的根治率。Xiong等[3]通过分析12个随机对照研究共计1820例局部进展期胃癌患者，结果显示，新辅助化疗联合手术组较直接手术组生存率，3年无进展生存，肿瘤的降期率，R0切除率更优，差异具有统计学意义。谢振山等[4]研究发现，术前给与多西他赛联合替吉奥化疗方案的局部进展期胃癌患者在R0切除率，术后病理完全缓解率，5年生存率上优于直接手术的局部进展期胃癌患者。王校红等[5]研究结果显示，术前给予EOS化疗方案(表柔比星联合奥沙利铂、替吉奥胶囊)的进展期胃癌患者的手术切除率和R0切除率均高于常规手术组。目前为止，基于R0切除的D2淋巴结清扫术是局部进展期胃癌的标准手术治疗方式，欧洲和美国数据显示进行了围手术期化疗和辅助放化疗的患者比单独手术患者有更好的总生存，亚洲数据显示辅助化疗有助于提高行R0切除D2淋巴结清扫术患者的生存[6]。

对于晚期胃癌，姑息性化疗方案研究较多。Lee等[7]研究发现，多西他赛对于已行m-FOLFIRI(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙及伊立替康)和 m-FOLFOX-4(氟尿嘧啶、亚叶酸钙及奥沙利铂)出现进展的晚期胃癌患者有效，中位进展时间是2.1个月，总生存时间达到4.7个月。V-325 Ⅲ期多中心随机临床研究将445未经化疗的晚期胃癌患者随机分为DCF化疗方案(多西他赛、顺铂、5-Fu)治疗组与CF(顺铂、5-Fu)化疗方案治疗组，结果显示，DCF 方案在疾病进展、2 年生存率和中位生存期上均高于CF 方案。Luo等[8]研究发现，DCS化疗方案(多西他赛、顺铂、替吉奥)对于晚期胃癌患者疗效较好，使得晚期胃癌患者中位无进展生存期达到6.5个月，中位总生存期达到15.5个月。单药替吉奥与卡培他滨治疗晚期老年胃癌患者均有较好的有效率，无统计学差异。卡培他滨或氟尿嘧啶联合顺铂治疗晚期胃癌患者，中位生存期为11.1个月(10～13个月)。奥沙利铂联合希罗达化疗方案与顺铂联合希罗达化疗方案治疗晚期胃癌效果无统计学差异，但奥沙利铂联合希罗达化疗方案不良反应发生率更低，差异有统计学意义(P<0.05)。多西紫杉醇联合卡培他滨治疗晚期胃癌患者的有效率与FOLFOX4方案差异无统计意义，不良反应在可以耐受范围之内。奥沙利铂联合多西紫杉醇化疗方案治疗晚期胃癌患者有效率优于FOLFOX4方案。奥沙利铂加雷替曲塞化疗方案与FOLFOX(氟尿嘧啶、亚叶酸钙及奥沙利铂)方案治疗晚期胃癌患者相比，患者疾病进展时间和中位生存时间均更有效率，疾病控制率，Karnofsky体力状况(KPS)评分及不良反应发生率差异无统计学意义[9]。

目前关于晚期胃癌转化治疗的研究较少。与顺铂相比，奥沙利铂的胃肠道反应和肾毒性均显著降低，有研究使用多西他赛联合奥沙利铂，5-氟尿嘧啶用于进展期胃癌术后辅助化疗，替吉奥是口服的氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，抗肿瘤的同时具有保护胃黏膜的作用，对进展期胃癌的作用强于氟尿嘧啶[10]。本研究使用多西他赛联合奥沙利铂，替吉奥化疗方案对晚期胃癌患者进行转化治疗，探讨此联合化疗方案在晚期胃癌治疗中的作用。直接手术的晚期胃癌患者与术前进行了联合化疗的患者临床病理因素无统计学差异，单因素分析结果显示术前给予联合化疗方案的晚期胃癌患者R0切除率明显高于直接手术的晚期胃癌患者(53.6% vs 10.7%，P=0.001)，在考虑交互作用前提下，Logistic回归分析结果显示术前化疗是晚期胃癌患者R0切除的有益因素。

从本次研究来看，对于晚期胃癌患者术前给予联合化疗方案(多西他赛，奥沙利铂，替吉奥)有助于提高患者的R0切除率。由于本研究只是单中心的研究，纳入的晚期胃癌患者数量有限，可能存在偏倚，还需多中心随机对照研究进一步论证。

[1] Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012 [J].CA Cancer J Clin，2015，65(2)：87-108.

[2] 江志伟.手术机器人系统在胃癌手术中应用 [J].临床外科杂志，2013，21(1)：14-15.

[3] Xiong B，Ma L，Cheng Y，et al.Clinical effectiveness of neoadjuvant chemotherapy in advanced gastric cancer：an updated meta-analysis of randomized controlled trials [J].Eur J Surg Oncol，2014，40(10)：1321-1330.

[4] 谢振山，张谢夫，刘光辉，等.应用多西他赛联合s-1新辅助化疗方案治疗可切除的进展期胃癌的疗效 [J].世界华人消化杂志，2014，22(34)：5334-5338.

[5] 王校红，丁皓，朱捷，等.Eos新辅助化疗方案治疗进展期胃癌疗效观察 [J].现代中西医结合杂志，2014，23(27)：2991-2993.

[6] Quero L，Guillerm S，Hennequin C.Neoadjuvant or adjuvant therapy for gastric cancer [J].World J Gastrointest Oncol，2015，7(8)：102-110.

[7] Lee JH，Kim SH，Oh SY，et al.Third-line docetaxel chemotherapy for recurrent and metastatic gastric cancer [J].Korean J Intern Med，2013，28(3)：314-321.

[8] Luo H，Yu Z，Gao H，et al.Efficacy and tolerability of docetaxel and cisplatin plus S-1 for advanced gastric cancer [J].J buon，2013，18(1)：154-161.

[9] 王会忠，王震，仲海洋.雷替曲塞联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效观察 [J].中国肿瘤临床与康复，2015，22(8)：940-942.

[10]李继勇，童仕伦.DCF方案和OLF方案治疗进展期胃癌术后辅助治疗的疗效 [J].临床外科杂志，2012，20(11)：773-775.

(本文编辑：彭波)

读者·作者·编者

参照1991年中华医学会编辑出版部编辑的《法定计量单位在医学上的应用》一书。注意单位名称与单位符号不可混合使用，如ng·kg-1·天-1应改为ng·kg-1·d-1或ng/(kg·d)；组合单位符号中表示相除的斜线多于1条时，应采用负数幂的形式表示，如ng /min应采用ng·kg-1·min-1或ng/(kg·min)的形式；组合单位中斜线和负数幂亦不可混用，如前例不宜采用ng ·min-1的形式。在首次出现不常用的法定计量单位处用括号加注与旧制单位的换算系数，下文再出现时只列法定计量单位。人体及动物体内的压力单位使用mmHg或cmH2O，但文中首次出现时用括号加注(1 mmHg=0.133 kPa)。正文中时间的表达，凡前面带有具体数据者应采用d、h、min、s，而不用天、小时、分钟、秒。量的符号一律用斜体字母。

本刊编辑部

The relationship between preoperative chemotherapy and R0 resection in patients with advanced gastric cancer

HUShidong，ZOUGuijun，ZOUZhenyu，etal.

(DepartmentofGeneralSurgery，ChinesePeople'sLiberationArmyGeneralHospital，Beijing100853，China)

Objective To observe the efficacy of docetaxel，oxaliplatin plus S-1 regimen as the preoperative chemotherapy for advanced gastric cancer patients．Methods Clinical data of 56 patients with advanced gastric cancer who were treated with surgery in Chinese People's Liberation Army General Hospital from September 2013 to December 2015 were retrospectively analyzed.28 patients were given docetaxel，oxaliplatin plus S-1 regimen as the preoperative chemotherapy and 28 patients were given surgery alone.Univariate and multivariate analyses were carried out to investigate the difference in clinicopathological characteristics (Age，Gender，T classification，N classification，M classification，Stage，Macroscopic classification，Histological classification，Differentiation) and R0 resection rate between the two group patients.Results There were statistics difference in R0 resection rate between the two groups(53.6% vs 10.7%，P=0.001)，while not in age(55.82±12.8 vs 61.54±11.3)，gender(Male：19，Female：9 vs Male：23，Female：5)，T classification (T3：11，T4：17 vs T3：7，T4：21)，N classification (N1：25，N2：3 vs N1：26，N2：2)，M classification (M0：3，M0：25 vs M0：1M1：27)，Clinical Stage (Ⅲ：3，Ⅳ：25 vs Ⅲ：1：1，Ⅳ：27)，Macroscopic classification (Ulcerative type：26，Protruding type：2 vs Ulcerative type：22，Protruding type：6)，Histological classification(Adenocarcinoma：24，Signet-ring cell carcinoma：4 vs Adenocarcinoma：27，Signet-ring cell carcinoma：1)，Differentiation(Moderately：5，Poorly：23 vs Moderately：8，Poorly：28)(P>0.05); Univariate and multivariate logistic regression analyses revealed that preoperative chemotherapy helped to improve R0 resection inpatients with advanced gastric cancer(OR：9.615，95%CI：2.349～39.351，P=0.002).Conclusion Docetaxel，oxaliplatin plus S-1 regimen as thepreoperative chemotherapy increased R0 resection rate of advanced gastric cancer patients.

advanced gastric cancer; preoperative chemotherapy; R0 resection rate; docetaxel

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.02.016

国家自然科学基金资助项目(61170123)

100853 北京，中国人民解放军总医院普通外科

杜晓辉，Email：duxiaohui301@sina.com

2016-06-17)