经皮肾镜碎石取石术后尿脓毒血症危险因素分析及防治进展

陈斌

·专家笔谈·

经皮肾镜碎石取石术后尿脓毒血症危险因素分析及防治进展

陈斌

泌尿系结石； 经皮肾镜碎石取石术； 尿脓毒血症

经皮肾镜碎石取石(percutaneous nephrolithotomy，PCNL)术创伤小、恢复快、适应证较广，但仍有结石残留、出血、感染等并发症。当尿路感染出现临床感染症状并且伴有全身炎症反应综合征 (systemic inflammatory response syn-drome,SIRS)即可诊断为尿脓毒血症。PCNL术后尿脓毒血症是指在PCNL术中、术后出现由泌尿系感染诱发的SIRS表现，如合并器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)、血流灌注不足或低血压就考虑为严重脓毒血症[2]。尿脓毒血症极易发展为严重脓毒血症及感染性休克，感染性休克的死亡率达20%～40%[3]。探讨并分析影响PCNL术后感染的危险因素及防治策略，对指导泌尿系结石临床治疗及预防并发症的发生具有重要意义。

PCNL术后尿脓毒血症危险因素

一、结石相关危险因素

1.感染性结石：McAleer等[4]报道，感染性结石中平均含内毒素12 223 ng/gm，非感染性结石中仅340 ng/gm，感染性结石容易导致内毒素及细菌释放进入循环系统，引起尿脓毒血症。随着细菌、毒素短时间大量入血，产生大量内源性炎症因子，触发系统性炎症反应，即引起SIRS，导致血管内皮细胞损伤，引起血管内抗凝/凝血失调，进而使微循环和器官功能障碍[5]。

2.结石复杂性：Tefekli等[6]认为，肾结石复杂程度与PCNL术后尿脓毒血症发生相关；姚建等[7]认为，直径≥1.0 cm的结石患者术后发生感染的比例明显高于直径<1.0 cm的结石患者。有研究表明，结石直径较大容易并发较为严重的泌尿系感染[8-9]。Mariappan等[10]的研究得出同样结论。结石复杂程度影响结石细菌含量，增加手术时间，增加手术通道，更易损伤肾盂黏膜，导致内毒素的吸收，从而加大尿脓毒血症的发生概率。

3.结石合并梗阻：当结石合并梗阻时，结石表面的细菌大量繁殖，尿液引流不畅，严重者易形成脓肾，增加PCNL术中、术后感染的风险[10]。梗阻易造成肾积水，导致肾集合系统引流不畅、尿路闭塞和感染。

二、术中灌注压力

曾国华等[11]发现，PCNL术中最高肾盂内压可达200 mmHg，远大于正常肾盂压力，术中肾盂内高压容易促进灌注液吸收。Malhotra等[12]研究发现，当灌注液量>10 L或手术>30 min或流速>200 ml/min时吸收更加明显，认为灌注液吸收的程度与灌注液的总量，手术时间，灌注流速密切相关。在PCNL术中测定肾盂内压≥30mmHg状态持续>50秒，总平均肾盂内压升高，将引起术后发热发生率增高，存在潜在的尿脓毒血症的风险[13]。

三、手术时间

Chen等[14]认为，PCNL术后SIRS发生率与手术时间明显相关。Wang等[15]对420例经PCNL治疗的患者统计发现，手术时间>90分钟与术后感染性休克发生明显相关。Kumar等[16]认为，结石大小与尿脓毒血症有关，同时也认为手术时间是PCNL术后并发脓毒血症的独立影响因素。Gonen等[17]分析61例患者PCNL术后发热的影响因素，认为手术时间与术后发热密切相关。随着手术时间的延长，发生SIRS的风险增加。吴海洋等[18]认为，碎石时间越长、灌注压力越高，反流性的发生率越高。目前众多学者认为，手术时间应当引起足够的重视，采取措施控制手术时间(<90 min)可能减少尿脓毒血症的发生。

四、多通道

Chen等[14]发现，多通道PCNL患者术后出现尿脓毒血症的危险明显高于单通道组，可能与多通道组创伤更大、感染性结石居多、手术时间相对较长有关。

五、术前尿路感染

徐文渊等[19]通过6例PCNL术后尿脓毒血症的分析认为，尿脓毒血症与术前尿路感染未能控制有关。余家俊等[20]认为，术前尿培养阳性是尿脓毒血症的独立危险因素。尿路感染与结石、梗阻发生相关，感染、结石、梗阻三者相互促进，形成恶性循环，增加了术后尿脓毒血症发生的几率。但是不能完全根据尿常规结果来判断患者是否合并泌尿系感染和病情的严重程度，临床工作中偶能遇到完全梗阻合并脓肾的患者,尿常规正常，但是患者高热、血象升高，临床症状严重，术中发现患者结石合并脓肾，这类患者临床中要警惕其出现感染性休克的可能[21]。

六、患者自身因素

1.性别：高子琨等[22]通过分析628例患者围手术期资料认为，女性PCNL术后尿脓毒血症组与男性比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.糖尿病：糖尿病是术后尿脓毒血症的另一个独立高危因素。陈光等[23]通过回顾性分析发现，糖尿病是尿脓毒血症的危险因素,对于糖尿病患者的细胞免疫及体液免疫均遭受破坏的病理基础。术前严格控制血糖不高于8.3 mmol/L,可以减少术后出现感染性休克的风险[24]。

3.其他：患者合并贫血、低蛋白血症等，高龄、免疫抑制剂(器官移植)、接受化疗或服用糖皮质激素、获得性免疫缺陷综合征、慢性肾功能衰竭等可能为尿源性脓毒症的高危因素[25]。

防治策略

一、术前识别和准备

术前应该整体评估患者，识别高危人员，患者合并贫血、低蛋白血症等，高龄、免疫抑制剂(器官移植)、接受化疗或服用糖皮质激素、获得性免疫缺陷综合征、慢性肾功能衰竭等均应提高警惕[22]。术前明确尿路感染患者至少应在PCNL术前1周开始接受抗生素治疗，最好根据尿培养选择敏感抗生素或广谱抗生素[26]；术中建议行患侧肾盂尿细菌培养，或行结石的细菌培养，为尿脓毒血症发生后必要的抗生素治疗做准备。

二、术中减少和避免危险因素

大部分学者认为PCNL术中对肾脏血管、肾盂黏膜的损伤易使得细菌、内毒素快速吸收入血，从而引起发热、SIRS，导致尿脓毒血症发生风险增加。如果结石较大、多发、CT值较高、手术时间较长或者术中出血较多，不应盲目加大灌注压力，可考虑二期手术取石以降低术后发生SIRS、尿脓毒血症的危险[27]。

三、术后早期识别和持续监测

欧洲重症监护协会于2016年2月在JAMA杂志上发表脓毒症和脓毒性休克更新定义，建议脓毒症应为宿主对感染的特异性反应导致的威胁生命的器官功能障碍。器官障碍可表现为序贯(脓毒症相关的)器官衰竭评分(SOFA)为2分或更高，住院死亡率超过10%。脓毒性休克为脓毒症的一个子集，是指极其严重的循环，细胞和代谢异常，与更高的死亡率相关。发生脓毒症休克的病人临床定义为：需要使用血管升压药维持平均动脉压为65 mmHg或更高；血容量减少时血清乳酸水平>2 mmol/L(>18 mg/dL)[28]。

成人可疑感染如果包含至少2项以下临床标准时，应迅速识别，而不能等到出现典型的脓毒血症症状，否则预后不良。这些标准组成了新的床边评分方法，称为快速SOFA(qSOFA)，包括(1)呼吸频率>22次/分或更高；(2)意识改变；(3)收缩压100 mmHg。

这次更新的定义和临床标准应取代之前的定义，为流行病学研究和临床试验提供更加一致的标准，促进对脓毒症或有发展成为脓毒症风险人群的早期诊断和及时治疗。

对于如何提高实验室检查对早期尿脓毒血症的诊断价值，李建忠等[29]研究发现，尿脓毒血症组手术开始2小时降钙素原和内毒素水平均高于非尿脓毒症组(对照组)(P<0.01)，而术前1天测定降钙素原和内毒素水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，对两者单项及联合检测结果进行ROC曲线分析显示，两者联合检测时敏感度为85.7% ，特异度为86.5% ，显示联合诊断的敏感度、特异度明显高于单项检测(P<0.01)。因此，术后2小时联合检测降钙素原和内毒素对早期诊断尿脓毒血症具有重要价值。根基美国胸内科医师学会/危症监护医学学会(ACCP/SCCM)关于诊断脓毒症相关标准，降钙素原最佳截断点是>2.0 g/ml，内毒素最佳截断点是>20.0 g/ml。

PCNL术后发生尿脓毒血症的治疗

关于PCNL术后发生尿脓毒血症的治疗，2014版CUA指南提出，针对复苏、支持治疗，抗菌药物治疗，控制合并因素和特殊治疗四方面进行。

一、复苏、支持治疗(推荐)

在复苏、支持治疗中2015年欧洲泌尿系感染指南仍推荐早期目标导向治疗(early goal-directed therapy，EGDT)即早期达到以下目标：中心静脉压(central venous pressure,CVP)维持在8～12 mmHg；平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)维持在65～90 mmHg；中心静脉氧含量(central venous oxygen,CVO2)≥70%；红细胞压积(hematokrit,HKT)>30% ；尿量(urine output)>40 ml/h。但在2014～2015年间，NEJM发布了3项脓毒症临床试验：ProCESS、PRISE、ProMISe。这些研究表明：EGDT不能降低脓毒性休克患者90天死亡率。对EGDT提出了争议。

对此，拯救脓毒症运动委员会进行了回应，发布了3小时和6小时集束化复苏管理的更新，即要求积极把握黄金治疗窗，在3小时和6小时内完成检查和相应的治疗(表1)。

表1 拯救脓毒症运动委员会推荐的脓毒症集束化治疗意见

值得注意的是，委员会并未对3小时集束化目标进行修订：测量乳酸，应用抗生素(广谱)前获取血培养，低血压或乳酸高于4 mmol/L时输注30ml/kg晶体液。

中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014年)针对复苏、支持治疗提出：晶体液作为复苏的首选液体(1B)，不建议使用羟乙基淀粉(2B)，认为羟乙基淀粉会显著增加患者死亡及急性肾损伤风险[30-31]。临床试验荟萃分析结果显示，羟乙基淀粉增加肾脏替代疗法及红细胞输注使用频率，且导致败血症患者发生更多不良事件[32]；严重脓毒症和脓毒性休克患者液体复苏时可考虑应用白蛋白(2B)；建议对无组织灌注不足，且无心肌缺血、重度低氧血症或急性出血的患者，可在血红蛋白<70 g/L时输注红细胞，使血红蛋白维持在目标值70～90 g/L(2B)；推荐缩血管药物治疗的初始目标是平均动脉压达到65 mmHg(1C)；推荐去甲肾上腺素作为首选缩血管药物(1B)。

二、 抗菌药物治疗(推荐)

根据2014年中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南[30]，可应用降钙素原对可疑感染的重症患者进行脓毒症的早期诊断(2B)；一旦明确诊断严重脓毒症/脓毒性休克，应在1小时内开始有效的静脉抗菌药物治疗(1C)，关礼贤等[33]提出，早期足量使用碳青霉烯类抗感染，优先使用亚胺培南或者乌司他丁；经验性的联合用药不应该超过3～5天，应尽快依据药敏结果，降级选用最合适的单一药物(1D)；低水平的降钙素原可作为脓毒症停用抗菌药物的辅助手段(2C)。2016年3月，降钙素原指导停药研究(stop antibiotics on procalcitonin guidance study，SAPS)的研究成果指出：降钙素原测得值与菌血症和感染的严重程度高度相关，降钙素原较峰值减少 80% 及以上或降至 0.5 μg/L 及以下时则停止使用抗菌药；当感染病原菌的鉴别诊断涉及侵袭性真菌病时，建议采用 1，3-β-D 葡聚糖检测 (G 试验)(2B)和 ( 或)甘露聚糖(GM 试验)和抗甘露聚糖抗体检测(2C)。病毒源性严重脓毒症或感染性休克患者应尽早开始抗病毒治疗(UG)[34]。

三、控制合并因素(推荐)

如果合并因素与治疗相关，治疗策略中的关键措施则是马上控制和(或)去除这些因素。首先采取微创治疗手段(如置入膀胱引流管，双J管或经皮肾穿刺造瘘)控制合并因素。对泌尿道的任何梗阻进行引流和去除异物，例如导尿管和结石。

四、特殊治疗(可选)

2014版CUA指南提出，对脑垂体-肾上腺皮质轴功能相对不足的患者应用氢化可的松可能是有益的，但对剂量的多少尚有争议。应用胰岛素严密控制血糖，也能降低死亡率。

但是，2014年中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南不推荐常规使用糖皮质激素治疗脓毒性休克(1B) ，认为糖皮质激素不能降低病死率[30]。有研究认为，糖皮质激素会引起休克复发、消化道出血的可能性[35]。

2014年中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南提出，伴有高血糖(连续两次血糖>10 mmol/L)的严重脓毒症患者，应控制血糖≤10 mmol/L，并建议采用规范化(程序化)血糖管理方案(1A)；建议脓毒症/脓毒性休克患者每1～2 小时监测1次血糖，直至血糖和胰岛素用量稳定后可每4小时监测1次(UG)[30]。

五、脓毒血症治疗的其他问题

2014年中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南对以下方面问题给出了意见[30]。

1.碳酸氢钠：对低灌注导致的高乳酸血症患者，当pH≥7.15时，不建议使用碳酸氢盐来改善血流动力学状态或减少血管活性药物的使用(2B)。

2.免疫调理：不建议严重脓毒症或脓毒性休克成人患者常规静脉注射免疫球蛋白(2B)。

3.深静脉血栓预防：建议在无禁忌证的情况下，推荐对严重脓毒症患者应用肝素进行深静脉血栓的预防(2B)。

4.营养支持治疗：严重脓毒症/脓毒性休克复苏后血流动力学稳定者尽早开始营养支持(48小时内)，首选肠内营养(2C)。

5.应激性溃疡：使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂预防有出血危险因素的严重脓毒症患者发生应激性溃疡(2B)。应激性溃疡的预防，建议优先使用质子泵抑制剂(2C)。

综合来看，尿脓毒血症是PCNL术后严重并发症，病死率高，脓毒血症可防可治，正确认识尿脓毒血症的危险因素，采取综合防治策略,积极监测，早期发现，早期治疗可有效防治尿脓毒血症导致的感染性休克甚至死亡的发生。

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(本文编辑：徐文聃)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.02.005

361003 厦门大学附属第一医院泌尿外科

2016-11-28)