黄连素联合阿托伐他汀对急性缺血性脑卒中的临床疗效分析及其对血清炎症因子的调控作用

王 佩，李 迎，任 红，冯 锐

(河北省保定市第一中心医院神经内三科，河北 保定 071000)

·论 著·

黄连素联合阿托伐他汀对急性缺血性脑卒中的临床疗效分析及其对血清炎症因子的调控作用

王 佩，李 迎，任 红，冯 锐

(河北省保定市第一中心医院神经内三科，河北 保定 071000)

目的探讨黄连素联合阿托伐他汀对急性缺血性脑卒中(acute cerebral ischemic stroke，AIS)的临床疗效及其对血清炎症因子巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)及单核细胞比率(monocyte proportion，MONO%)的调控作用。方法选择120例AIS患者，随机分为联合组(n=60)和阿托伐他汀组(n=60)。2组均给予AIS常规治疗。联合组给予黄连素(300 mg，3次/d)+阿托伐他汀(40 mg，每晚1次)，阿托伐他汀组给予阿托伐他汀(40 mg，每晚1次)。对2组治疗前后血清MIF、IL-6、MONO%水平和美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分以及治疗90 d改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)评分进行比较。结果 治疗前2组MIF、IL-6和MONO%差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d，2组MIF、IL-6和MONO%均较治疗前明显降低(P<0.05)，且联合组MIF、IL-6和MONO%明显低于阿托伐他汀组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前2组 NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05), 治疗14 d，2组NIHSS评分均明显降低(P<0.05)，且联合组NIHSS评分明显低于阿托伐他汀组(P<0.05)；治疗90 d，联合组mRS评分明显低于阿托伐他汀组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前2组MIF、IL-6、MONO%与NIHSS评分呈正相关(P<0.05)。结论在AIS治疗中，黄连素联合阿托伐他汀可显著促进神经功能恢复，改善短期预后，并显著降低AIS急性期血清炎症因子MIF、IL-6、MONO%水平。

卒中；黄连素；白细胞介素6；细胞迁移分析

急性缺血性脑卒中(acute cerebral ischemic stroke，AIS)是最常见的卒中类型，占我国脑卒中亚型的70%，复发率高达17.7%[1]。研究发现，巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)[2]、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)[3-4]、单核细胞比率(monocyte proportion，MONO%)水平与AIS的病情严重程度密切相关。现代药理学研究发现，黄连素具有抗肿瘤、降压、调节糖脂代谢、抗动脉粥样硬化等作用[5]。本研究观察黄连素联合阿托伐他汀对AIS的临床疗效及其对血清MIF、IL-6、MONO%水平的调控作用，初步评价联合治疗对AIS的抗炎作用是否更有优势。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年10月—2016年5月河北省保定市第一中心医院神经内科收治的AIS患者120例，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》。由计算机随机编码分为2组。联合组60例,男性32例，女性28例，年龄51～78岁，平均(62.84±4.67)岁；吸烟者40例，饮酒者34例，高血压42例，糖尿病51例，冠心病30例。阿托伐他汀组60例,男性34例，女性26例，年龄52～75岁，平均(61.94±3.77)岁；吸烟者38例，饮酒者37例，高血压40例，糖尿病49例，冠心病32例。2组性别、年龄、吸烟、基础疾病等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究获医院伦理委员会批准，患者及家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 入选标准和排除标准 入选标准：①经头颅CT和(或)头颅磁共振成像证实为新发缺血病灶；②年龄40～80岁；③发病时间在72 h内。排除标准： ①对研究中所使用药物过敏或发生其他严重感染需抗感染治疗者；②有颅内或胃肠道等出血性疾病史；③合并严重的风湿免疫系统、血液系统及肿瘤性疾病；④任何原因导致的痴呆、昏迷等无法合作者；⑥需静脉溶栓或手术治疗者。

1.3 治疗方法 按照急性缺血性脑卒中最新指南，均给予神经内科AIS基础治疗，包括阿司匹林肠溶片抗血小板聚集、疏血通改善循环、依达拉奉清除自由基、脑苷肌肽营养神经等治疗。联合组给予复方黄连素片(贵州恒霸药业有限责任公司，300 mg，3次/d)+阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，40 mg，每晚1次)。阿托伐他汀组给予阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，40 mg，每晚1次)。合并高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等基础病的患者，给予降压、降糖、保护心脏等对症治疗。

1.4 检测方法

1.4.1 血清MIF、IL-6、MONO%水平的测定 抽取第1、14天空腹卧位肘静脉血5 mL，置于含有促凝剂的真空采血管里，摇匀后离心(3 000 r/min)5 min，分离血清标本，置于EP管内，编号标记，保存于-80 ℃冰箱备用。统一采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immuno sorbent assay, ELISA)双抗体夹心法检测血清MIF、IL-6水平(人MIF、IL-6 ELISA试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司，操作严格按试剂盒说明书进行)；应用日本日立系列7600全自动生化分析仪及配套试剂测定MONO%水平。

1.4.2 神经功能缺损的评定 治疗前、治疗14 d行美国国立卫生研究院卒中量表评分(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)，随访90 d行改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)评分。所有评定均由同一位高年资医师进行。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件处理数据。计量资料比较分别采用独立样本的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性采用直线相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组治疗前后血清MIF、IL-6、MONO%水平比较 治疗前，2组MIF、IL-6和MONO%差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d，2组MIF、IL-6和MONO%均较治疗前明显降低(P<0.05)；治疗14 d，联合组MIF、IL-6和MONO%均明显低于阿托伐他汀伐组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 2组治疗前后NIHSS评分和治疗90 d mRS评分变化 治疗前，2组NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗 14 d，2组NIHSS评分均明显降低，联合组NIHSS评分明显低于阿托伐他汀组(P<0.05)；治疗90 d，联合组mRS评分也明显低于阿托伐他汀组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后血清MIF、IL-6、MONO%比较 Table 1 Comparison of serum MIF，IL-6，MONO% levels before and after treatment between two groups

*P<0.05 与治疗前比较(配对t检验)

表2 2组治疗前后NIHSS和mRS评分比较 Table 2 Comparison of NIHSS and mRS before and after treatment between two groups 分)

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

2.3 相关性分析 入院治疗前，2组血清MIF、IL-6、MONO%水平与NIHSS评分呈正相关(r=0.243、0.235、0.241，P<0.05),但相关程度较低。

2.4 不良反应 治疗过程中，阿托伐他汀组出现转氨酶和(或)肌酸肌酶轻度升高2例，定期复查，恢复正常水平；联合组出现腹泻不适1例，经对症处理后好转。2组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.342，P=0.059)。2组均未出现肌痛、肌溶解等严重并发症。

3 讨 论

AIS的发病机制十分复杂，包括细胞炎症反应、氧化应激、细胞凋亡、Ca2+稳态失调等。AIS急性期一般指发病2周左右，细胞炎症反应可以加速AIS急性期脑组织缺血半暗带的细胞凋亡。研究发现，缺血性脑卒中发生后，机体内通过核转录因子通路、Toll样受体4等通路，完成炎症反应的级联放大过程，引发其他炎症因子如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子α等的产生和释放[6]。

炎症因子MIF，是一种类似于趋化因子的免疫调节细胞因子，具有促炎症作用[7]。当炎症反应发生时，MIF可以抑制巨噬细胞的迁移，增强其聚集、吞噬功能，诱导更多炎性细胞因子的分泌，扩大炎症反应。IL-6作为一种具有广泛调节作用的促炎性细胞因子，在缺血损害下能引发强烈的免疫应答反应，早期被释放到细胞外隙，参与脑损伤的病理过程。单核细胞作为巨噬细胞的前身，其比率变化反映着人体内的免疫炎症反应的强弱。在AIS患者中，单核细胞数量增加越多，临床预后越差。本研究结果显示，联合组与阿托伐他汀组比较，AIS患者14 d的NIHSS评分、90 d的mRS评分明显偏低，说明联合组更显著发挥了促进神经功能恢复及改善短期预后的临床疗效；同时，联合组较阿托伐他汀组可显著降低AIS患者血清炎症因子MIF、IL-6、MONO%水平，即显著发挥了抗炎作用。与与张彦海等[8]及区显扬等[9]的研究结果基本一致。

AIS的发生发展是复杂的级联反应。联合治疗改善AIS临床疗效及发挥抗炎脑保护作用可能是多通路、多环节相互作用的结果。可能有以下几种机制：①通过调节过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPARs)系统[10]，调控PPAR-α[11]、PPAR-γ[12]的表达水平，参与炎症免疫反应；②抑制细胞外调节蛋白激酶通路，调控肿瘤坏死因子α、IL-6及环氧合酶2等的表达[13]；③阻断核转录因子κB信号通路，抑制炎症因子IL-6、单核细胞趋化因子、环氧合酶2、一氧化氮合酶等靶基因的转录激活[14]；④调节腺苷酸活化蛋白激酶通路，调控细胞能量代谢，抑制炎症相关基因的转录及表达。

本研究结果还显示，AIS患者血清MIF、IL-6、MONO%水平与NIHSS评分呈正相关，但相关程度较低。说明MIF、IL-6、MONO%可能参与了AIS的炎症反应过程，并能够在一定程度上反映出卒中病情的严重程度。此结果与虞莉娜等[15]的研究结果一致。因此，监测缺血性脑卒中高危人群血清MIF、IL-6、MONO%水平可协助诊断、预防发生严重并发症。当然，本研究仍存在一定的局限性，如没有对研究对象进行病因分型及病情严重程度分层等。另外，在临床研究中对合并其他基础疾病的患者需要进行对症处理，不能做到完全无影响。

随着我国中医药学不断发展，在缺血性脑血管病的防治中加用传统中药是有益的，也是可行的。而黄连素作为一种价格低廉、来源广泛、不良反应小的有效中药成分，可以减轻患者经济负担，增加患者依从性，临床应用前景十分广阔。

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[8] 张彦海，胡小菁，周岩，等.黄连素联合阿托伐他汀治疗脑梗死患者的研究[J].实用医院临床杂志，2014，11(2)：80-83.

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(本文编辑：许卓文)

The analysis of clinical effect of berberine combined with atorvastatin on patients with acute cerebral ischemic stroke and the regulating effect on serum inflammatory factors

WANG Pei, LI Ying, REN Hong, FENG Rui
(ThirdDepartmentofNeurology，theFirstCenterHospitalofBaodingCity,HebeiProvince,Baoding071000,China)

Objective To investigate the clinical effect of berberine combined with atorvastatin on patients with acute cerebral ischemic stroke(AIS) and the regulating effect on serum macrophage migration inhibitory factor(MIF), interleukin-6(IL-6) and monocyte proportion(MONO%). Methods One hundred and twenty patients with AIS were recruited and randomly divided into 2 groups: combined group(n=60) and atorvastatin group(n=60). They all

the basical treatment of AIS. Combined group received berberine(300 mg, tid) and atorvastatin(40 mg, qn). Atorvastatin group received atorvastatin(40 mg, qn). The levels of serum MIF, IL-6, MONO%(before treatment and after treatment) and the nerve function defect grades(before treatment、after treatment and day 90) were measured and compared. Results The levels of serum MIF, IL-6 and MONO% were no significant differences between the two groups before treatment(P>0.05). After 14 days treatment, the levels of serum MIF, IL-6 and MONO% of the two groups were significantly lower(P<0.05). And the levels of serum MIF, IL-6 and MONO% of combined group after treatment were significantly lower than those of atorvastatin group(P<0.05). The National Institute of Health Stroke Scale(NIHSS) scores was no significant difference between the two groups before treatment(P>0.05). After 14 days treatment, the NIHSS scores of the two groups were significantly lower(P<0.05). And the NIHSS scores of combined group after treatment were significantly lower than those of atorvastatin group(P<0.05). On day 90, the Modified Rankin Scale(mRS) scores of combined group were significantly lower than those of atorvastatin group(P<0.05). There was positive correlation of serum MIF, IL-6, MONO% and NIHSS scores before treatment(P<0.05). Conclusion Combined berberine with atorvastatin can significantly improve neurological impairment and down-regulate the levels of serum MIF, IL-6 and MONO% of patients with acute cerebral ischemic stroke.

stroke; berberine; interleukin-6; cell migration assay

2016-08-25；

2017-03-31

河北省中医药管理局科研计划项目(2017307)

王佩(1971-)，女，河北石家庄人，河北省保定市第一中心医院主任医师，医学博士，从事神经内科疾病诊治研究。

R743

A

1007-3205(2017)06-0625-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.06.002