尿激酶对高龄急性脑梗死患者的静脉溶栓临床研究

黄金君 龙健中 吴锦英 杨培全



尿激酶对高龄急性脑梗死患者的静脉溶栓临床研究

黄金君 龙健中 吴锦英 杨培全

目的 探讨尿激酶对高龄急性脑梗死患者的静脉溶栓效果及其安全性。方法 选择本院2012年4月～2014年4月收治的年龄≥70岁的急性脑梗死患者40例，均符合溶栓条件，其中家属同意溶栓治疗有20例，即溶栓治疗组；家属不同意溶栓治疗有20例，即非溶栓治疗组，设为对照组，比较2组治疗前后NIHSS评分、mRS评分及预后情况。结果 2组治疗后近期各时间段NIHSS评分与治疗前相比均有明显降低(P<0.05)，但溶栓治疗组降低程度显著优于非溶栓治疗组(P<0.05)；2组患者在治疗后mRS评分远期疗效比较存在明显差异(P<0.05)；2组患者治疗后出血并发症发生率、病死率比较无显著性差异(P>0.05)。结论 尿激酶对高龄急性梗死患者的静脉溶栓效果肯定，并发症发生较少。

尿激酶 高龄 急性脑梗死 静脉溶栓

脑梗死(cerebral infarction, CI)又称缺血性脑卒中，是由于脑部血液供应障碍引起的缺血、缺氧，导致局限性脑缺血性坏死或脑软化，并伴有相应部位的临床症状和体征，如偏瘫、失语等神经功能缺失的症候。它是导致人类残疾的首位病因，而急性脑梗死是最常见的脑卒中类型。溶栓治疗是目前治疗急性脑梗死最有效的方法，是国内外唯一公认的可以迅速恢复梗死脑组织的血供、重新挽救神经功能的积极有效的治疗方法。老年人(在我国60岁以上的公民)的急性脑梗死的发病率较以往有所增多，对于老年人特别是70岁以上的高龄患者的治疗越来越受到关注。然而，临床上针对高龄患者是否进行静脉溶栓仍持较为谨慎的态度，因此需要对急性脑梗死的高龄患者的静脉溶栓治疗效果作进一步的研究评估，以便为制定较为规范化的治疗提供依据[1]。目前，指南推荐的静脉溶栓治疗主要为rt-PA或尿激酶；尿激酶相对价格低廉，时间窗较长，多数认为适合在基层医院推广使用，而国内对于高龄患者溶栓治疗的研究多集中在rt-PA的应用上，尿激酶对高龄急性脑梗死患者的静脉溶栓效果及安全性的研究较少[2]。本研究旨在评价尿激酶对高龄急性脑梗死患者的静脉溶栓效果及安全性，为高龄急性脑梗死患者的治疗提供科学的依据，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2012年4月～2014年4月收治的年龄≥70岁的急性脑梗死患者40例，均符合溶栓条件，其中家属同意溶栓治疗有20例，即溶栓治疗组，年龄70～78岁，平均年龄(74.1±1.0)岁，男11例，女9例，合并高血压病12例，合并糖尿病3例，发病时间均<4.5 h，平均发病时间(3.3±0.6) h；家属不同意溶栓治疗有20例，即非溶栓治疗组，设为对照组，年龄70～78岁，平均年龄(74.2±1.1)岁，男12例，女8例，合并高血压病11例，合并糖尿病3例，发病时间均<4.5 h，平均发病时间(3.2±0.6) h，2组患者一般资料比较差异不显著，(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 根据脑血栓形成的诊断依据，即老年患者，有高血压病、糖尿病及动脉粥样硬化等危险因素，安静状态或睡眠中急性起病，数小时出现的局灶性脑损害的症状和体征，如偏瘫、失语等，能用某一动脉供血区功能损伤来解释，即考虑急性脑梗死的可能，上述患者如符合以下溶栓标准即可进行溶栓治疗，溶栓治疗入选标准[3]：(1)发病4.5 h以内；(2)入院后均行头颅CT检查，证实无颅内出血或低密度影及早期脑梗死影像(脑肿胀)；(3)肢体瘫痪 0～3 级；(4)患者意识清楚，偶见嗜睡；(5)入院时血压均在180/100 mmHg以下；(6)患者或其家属自愿签署知情同意书。排除标准：(1)近6个月曾有颅内出血发生史；(2)近3个月曾有过脑梗死或心肌梗死史；(3)近2个月曾有消化道出血、手术、创伤等病史；(4)正在使用抗凝剂治疗中；(5)有出血倾向或出血性疾病史；(6)合并休克及未能控制的高血压病，血压>200/120 mmHg；(7)合并有严重的心、肺、肾、肝及其他脏器功能不全疾病或有严重糖尿病等代谢性疾病史；(8)阿司匹林等药物禁忌症患者；(9)不同意参加本次试验。

1.3 治疗

1.3.1 溶栓治疗组 对于符合溶栓条件的患者，家属签署同意书后选择尿激酶为80～100万IU，先将20万IU尿激酶溶于20 mL生理盐水中静注，剩余部分溶于100 mL生理盐水中，使用自动加压微量泵持续静注，30 min泵完；溶栓后24 h内不使用抗凝剂及抗血小板聚集药物；24 h后复查头颅CT无颅内出血后开始给予常规药物治疗，阿司匹林100 mg，Qd。另外，再加脑保护、改善循环等辅助治疗；针灸及康复训练。

1.3.2 非溶栓治疗组(对照组) 对于符合溶栓条件的患者，但患者家属不同意溶栓，签署不同意溶栓治疗书后开始给予常规药物治疗，阿司匹林300 mg，st；次日后改为阿司匹林100 mg，Qd。另外，再加脑保护、改善循环等辅助治疗；针灸及康复训练。

1.4 观察指标

(1)疗效评估[4]：近期疗效评定采用美国国立卫生院神经功能缺损评分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS评分)对患者神经功能进行评定，分别对患者治疗前和治疗后2、24 h、7、21 d进行评分。远期疗效评定采用改良RANKI量表(Modified Rankin Scale，mRS)对治疗后6个月的患者进行评分，以评定患者长期预后，mRS评分评分标准为⑴0分为完全无症状；⑵1分为有症状，但无明显功能障碍，可完成日常工作和生活；⑶2分为轻度残疾，即无法完成病前所有活动，但无需他人帮助照料自己的日常事务；⑷3分为中度残疾，即部分事务需他人帮助，但能独立行走；⑸4分为中度残疾，即日常生活需要他人帮助，无法独立行走；⑹5分为重度残疾，即日常生活完全依赖他人，需卧床，大小便失禁。mRS评分在0～1分范围内认为预后良好，而mRS评分≥2分则认为预后不良。

(2)安全性评估：分别通过院内病死率、院内出血发生率进行评定。其中院内出血观察项目包括出血性血栓形成、颅内出血、自发性脑内出血及其它出血情况(如肺出血、胃肠道出血、皮下出血、泌尿系出血等)。其中出血性血栓形成、颅内出血、自发性脑内出血均经CT检查进行诊断，其它出血主要通过观察有无血性痰液、吐血或黑粪、皮下出血点紫癜、血尿等进行判断。

2 结 果

2.1 疗效评价 2组治疗后近期各时间段NIHSS评分与治疗前相比均有明显降低(P<0.05)，2组治疗后近期各时间段NIHSS评分比较存在明显差异(P<0.05)(表1)。另从下图1中治疗前后各时段NIHSS评分变化分布趋势可见，溶栓治疗组逐步降低程度显著优于非溶栓治疗组(P<0.05)(图1)。

2组患者治疗6个月后mRS评分评价预后情况比较，预后良好率比较存在显著差异(P<0.05)(表2)。

2.2 安全性评价 虽然溶栓治疗组患者在溶栓后在出血等并发症发生率、病死率稍高于非溶栓治疗组，但2组患者在治疗后出血等并发症发生率、病死率比较无明显差异(P>0.05)(表3)。

表1 2组患者治疗前和治疗后各时间段NIHSS评分比较±s，分]

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与非溶栓治疗组比较，△P<0.05

图1 2组患者治疗前和治疗后各时间段NIHSS评分 系列1为溶栓治疗组，系列2为非溶栓治疗组

表2 2组患者治疗6个月后mRS评分评价预后情况比较 [n(%)]

注：与非溶栓治疗组比较，*P<0.05

表3 2组患者治疗后并发症发生率及病死率比较[n(%)]

3 讨 论

脑梗死是老年人最常见的疾病之一。相关研究指出，脑梗死属于中国居民第二大的疾病死亡原因，每年新发脑卒中患者病死人数高达150万以上，急性脑梗死发生率约占全部脑卒中的60%～80%[5]。其中以年龄增长为急性脑梗死最为突出的危险因素之一，脑卒中的发病风险也随年龄增长而明显增高[6]。相关研究显示[7]，75%的脑梗死发生是由于患者脑部急性血栓形成或其它部位血栓转移形成脑局部血管闭塞引起发病的；循证医学相关证据显示，通过早期溶栓治疗可有助迅速恢复梗死脑组织的血流量，使之血管早期获得再灌注，从而缓解由于脑梗死后局部脑组织发生缺血和缺氧引起的一系列神经功能损害临床症状及体征，尽快恢复缺血半暗带区域的血供，对尽可能挽救神经功能有积极的作用[8]。因此，国内外基本上公认溶栓治疗为救治急性脑梗死最有效的方法，且创伤小、操作简便、给药时间短、费用较低、效果明显而广泛被临床使用。

近年来，随时溶栓治疗在临床上广泛开展，针对≥75岁的高龄急性脑梗死患者是否可以开展溶栓治疗这一论题，还存在一定的争议。目前，还缺乏充足的临床随机对照试验(RCT)证据，因为关于重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗急性脑梗死的RCT研究高龄患者的样本量不足够大。另外，在rt-PA治疗脑梗死过程中年龄的增长相对也增加了患者院内出血风险及病死率，基于这个安全因素的考虑，众多的RCT研究往往通过伦理学要求而把高龄患者纳入试验研究。但近年来，有学者纷纷指出关于急性脑梗死出血风险事件及不良预后事件的主要原因是年龄因素所造成的，并非取决于治疗方式[9]。本研究通过对急性脑梗死的高龄患者的静脉溶栓治疗效果作进一步的研究评估，包括对近期疗效的NIHSS评分及远期预后情况评价，治疗后出血风险事件发生率及病死率观察，结果发现溶栓治疗组患者近期各时间段NIHSS评分与治疗前相比均有明显降低，且从下降的水平分布图看到其下降的幅度显著优于非溶栓治疗组；在远期预后方面mRS评分预后良好率显著高于非溶栓治疗组，提示不管从近期疗效还是远期疗效来说，溶栓治疗对于高龄急性脑梗死来说疗效都是值得肯定的。

目前，指南推荐的静脉溶栓治疗方法主要有rt-PA或尿激酶。rt-PA是高度纤维蛋白亲和性和高特异性的丝氨酸蛋白酶，其血浆半衰期较短，较少产生全身抗凝、纤溶状态，溶栓后出血等并发症发生少，相对安全可靠，但价格较为昂贵，且时间窗较短(3～4.5 h)，在国内医院推广难度较大。本研究使用的是尿激酶，它是一种低纤维蛋白特异性的丝氨酸蛋白酶，是目前我国使用最为广泛的溶栓制剂，静脉滴注后可直接激发纤溶酶活性，一部分直接对血栓产生溶解作用，一部分在血栓表面逐渐发生溶栓效果，其半衰期15～22 min，时间窗较rt-PA长(约6 h)，不具抗原性，不易引起过敏，且价格低廉，比较适合在基层医院推广使用，但相对rt-PA容易导致出血，因此需要严格掌握临床适应症和禁忌症。本研究从安全性方面观察显示，2组治疗后出血风险事件发生率及病死率相比，虽然溶栓治疗组略高，但组间无统计学差异，提示溶栓治疗并不会显著增加出血风险。因为目前对于超过80岁以上超高龄急性脑梗死患者溶栓治疗可行性及安全性仍存在严重争议，因此本研究取样均并未超过80岁。总之，本研究认为70～80岁的高龄患者使用尿激酶溶栓治疗安全性较好。

[1] O'donnell MJ,Xavier D,Liu L,et al.Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study[J].Lancet,2010,376(9735):112-123.

[2] 陈克强,钟建新,孙巧松,等.高龄急性脑梗死患者时间窗内rt-PA静脉溶栓治疗的对照研究[J].中国当代医药,2013,20(19):40-41.

[3] 潘曙明,刘佳福.急性脑梗死的急诊溶栓治疗.In:中华医学会急诊医学分会第十六次全国急诊医学学术年会论文集[C],2013:31-32.

[4] 全国第四届脑血管病学术会议组.脑卒中患者临床神经功能缺损程序评分标准(1995)[J].中华神经科杂志,1996,29(6):381-383.

[5] 李超平,李递通.急性脑梗死溶栓治疗现状及进展[J].医学理论与实践,2014,27(3):305-307.

[6] 熊世才.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗高龄急性脑梗死疗效分析[J].中国卫生产业,2013,10(10):9-10.

[7] 李淼,陈广永,刘洪涛,等.大脑中动脉供血区急性期脑梗死尿激酶超选择介入动脉溶栓17例[J].中国老年学杂志,2012,32(18):4005-4006.

[8] Alshekhlee A,Mohammadi A,Mehta S,et al.Is thrombolysis safe in the elderly?: analysis of a National database[J].Stroke,2010,41(10):2259-2264.

[9] 黄彩球.动脉溶栓治疗急性脑梗死的进展[J].临床医药文献电子杂志,2015,2(24):5174-5174.

(2016-07-14收稿2016-09-06修回)

537200 广西桂平市人民医院神经内科[黄金君 龙健中(通信作者) 吴锦英 杨培全]

R743.3

A

1007-0478(2017)02-0130-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.02.012