依托咪酯的应用进展

杨天琪+++++++王辉

[摘要] 依托咪酯是一种非巴比妥类静脉麻醉药，因其独特的药理特点，特别适用于休克、心脏病、高血压以及老年患者的麻醉。一直以来，依托咪酯对患者肾上腺皮质功能的抑制作用限制了它的应用广度。近年来，随着对依托咪酯研究的不断深入，发现它对肾上腺皮质的抑制作用是可逆的，且有大量的临床实验已经证实依托咪酯可以用于维持肾上腺皮质功能正常、手术时长小于3 h患者的麻醉。同时，依托咪酯新剂型的研究，也将拓宽依托咪酯的临床适应证。

[关键词] 依托咪酯；药理特点；临床麻醉；肾上腺皮质

[中图分类号] R614 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（c）-0045-04

[Abstract] Etomidate is a kind of nonbarbiturate intravenous anesthetic. Due to the unique pharmacological characteristics， Etomidate is especially suitable for the shock， heart disease， high blood pressure and the anesthesia of elderly patients. For a long time， the inhibition effect of Etomidate on the adrenocortical function of the patients limits its application scope. In recent years， with the continuous study of Etomidate， it is found that the inhibition effect on the adrenal cortex is reversible， and a large number of clinical trials have confirmed that Etomidate can be used to maintain the normal adrenal function， and the anesthesia for the patients with the operation time less than 3 hours. At the same time， the study of new dosage forms of Etomidate will broaden the clinical indications of Etomidate.

[Key words] Etomidate； Pharmacologic； Clinical anesthesia； Adrenal cortex

依托咪酯是一种短效静脉麻醉药，自1973年发明以来，迅速应用于临床[1]。1983年，Ledingham等[2]发现，肾上腺皮质功能受依托咪酯的影响降低，引发了依托咪酯使用利弊的争议。近年来的多项研究表明依托咪酯对肾上腺功能的抑制作用是可逆的，在48 h内可以恢复至正常水平。随着研究的不断深入，证实依托咪酯在临床上有其独特的应用价值。本文主要就依托咪酯的应用进展展开综述。

1 依托咪酯的药代动力学

1.1 依托咪酯的药理特点

依托咪酯的药动学特点符合三室分布模型[3]，初始分布半衰期和再分布半衰期分别为2.7 min和29 min，消除半衰期为2.9～5.3 h。依托咪酯的药代动力学特性表明它适合持续输注。依托咪酯的稳态分布容积为2.2～4.5 L/kg，肝脏清除率达18～25 mL（kg·min），肝脏摄取率为0.5～0.9，进入血液循环后76.5%与血浆蛋白结合，其中主要是白蛋白，因此血浆白蛋白的减少，可使依托咪酯游离部分增多，药效增强[4]。依托咪酯在肝脏和血浆内通过各种酶的作用被迅速水解而失去作用，主要经肝脏和胆汁排出，代谢产物主要为羧酸。因此，影响肝脏血流的药物会改变或延长依托咪酯的消除半衰期。有学者研究了依托咪酯在新生儿和婴儿体内的药代动力学，发现与健康的儿童相比，患有先天性心脏病的新生儿和婴儿依托咪酯的清除率明显降低，且依托咪酯的药代动力学参数在这类患者身上有很大的可变性[5]。

1.2 依托咪酯的剂型

1.2.1 依托咪酯的传统剂型 依托咪酯主要有水剂和脂肪乳剂2种剂型。其中水剂是溶于30%的丙二醇制备而成，脂肪乳剂是溶于20%三酯甘油制备而成，二者的主要区别是渗透浓度的不同。依托咪酯脂肪乳剂的渗透浓度为390 mOsm/L，水剂的渗透浓度为4640 mOsm/L。相较而言，依托咪酯的脂肪乳剂更接近于生理渗透浓度范围，减少了患者的注射痛及静脉炎等不良反应[6]，成为临床常用的剂型。

1.2.2 依托咪酯的新剂型 近年来，人们通过修饰依托咪酯的分子结构，合成了很多依托咪酯的衍生物，增强它的麻醉和镇静作用。MOC依托咪酯，是将一个二酯键与依托咪酯酯键的远端结合而成。在动物实验中，MOC给药30 min后，促肾上腺皮质激素刺激后血清皮质醇浓度没有降低，而等效剂量的依托咪酯则导致了皮质醇浓度的显著降低[7]。这一衍生物对于单次注射来说有显著的优越性，但对于持续输注而言，仍需要进一步研究。羰基依托咪酯，是依托咪酯的另一种衍生物。碳依托咪酯咪唑环上的氮原子被亚甲基所取代，从而降低了羰基依托咪酯与11β-羟化酶的亲和力，进而大大降低了它对肾上腺皮质功能的抑制作用[8]。

2 依托咪酯的作用机制

依托咪酯的镇静作用与γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）有关，GABA是一種抑制性的神经递质，通过其受体发挥作用。依托咪酯增加GABA受体的高亲和力结合位点数目，从而增加与GABA的结合力。其中，GABA受体中的GABAA受体是依托咪酯的主要结合位点。此外，依托咪酯还能增强GABAA受体与配体的结合能力，间接抑制兴奋性递质的传递，发挥麻醉作用[9]。研究发现，依托咪酯与GABAA受体的作用方式与依托咪酯的药物浓度有关。最新的研究表明，依托咪酯可以抑制神经胶质瘤细胞缝隙连接蛋白的功能，从而影响神经胶质瘤细胞对放疗药物和化疗药物的敏感性[10]。

3 依托咪酯对生理的影响

3.1 依托咪酯对呼吸系统的影响

依托咪酯对自主呼吸、潮气量和气道反应性影响均较小。因此，对于欲保留自主呼吸的手术来说，依托咪酯特别适用。研究表明，即使气道高反应性的患者应用依托咪酯也未观察到组胺释放现象，因此，依托咪酯特别适合气道高反应患者和过敏性体质患者的麻醉[11]。

3.2 依托咪酯对心血管系统的影响

依托咪酯对循环系统的影响较小，且有扩张冠脉的作用，这与它不增加交感神经的传出冲动有关。在临床推荐剂量下，麻醉患者的心率、平均动脉压、肺动脉楔压、中心静脉压、心排量、心指数等均无明显变化[12]。杨秋燕等[13]比较了丙泊酚和依托咪酯在危重患者中的应用发现：丙泊酚和依托咪酯的诱导插管过程中都无反流误吸发生，但丙泊酚诱导组低血压与心律失常发生率比依托咪酯组更高，插管后升压药物使用率也更高，而降压药物使用率无显著差异。关于老年患者血流动力学变化与药物的关系的研究发现，等剂量的静脉麻醉药中，依托咪酯对心血管系统的影响最轻微[14]。

3.3 依托咪酯对中枢神经系统的影响

依托咪酯在不影响脑血供的情况下可以降低脑血流量以及脑耗氧量，具有脑保护作用。这种效应是由于依托咪酯能减少神经元的放电，从而降低神经元的代谢需求[15]。Gu等[16]研究发现，对于严重颅脑损伤的患者，诱导期给予依托咪酯（0.3 mg/kg）可降颅内压，改善脑循环，这说明依托咪酯对颅脑损伤患者同样有脑保护作用。有研究表明，它可以减少海马区谷氨酸的释放以及纹状体多巴胺的释放。与丙泊酚相比，用依托咪酯麻醉维持的患者苏醒更迅速，更有利于脑科手术术中唤醒进行功能定位[17]。顾政等[18]研究发现，依托咪酯在颈椎手术中具有脊髓保护作用。

3.4 依托咪酯对肾上腺功能的影响

自1983年，Ledingham等[2]发现，依托咪酯对肾上腺皮质功能有抑制作用以来，依托咪酯使用利弊的争议一直不断。依托咪酯在12 h内抑制线粒体细胞色素P450酶催化11-脱氧皮质醇转化为肾上腺皮质醇，从而减少醛固酮合成，降低血清皮质醇水平[19]。依托咪酯产生肾上腺皮质的抑制作用时血浆浓度至少为10 ng/mL，而临床上浓度高于200 ng/mL才能实现其催眠效果。关于依托咪酯靶控输注对全麻患者的影响及不良反应的系统评价表明：尽管依托咪酯会影响皮质醇的合成，但它仍在正常低值范围内且依托咪酯对肾上腺功能的抑制是短暂而可逆性的，可以在48 h内恢复到正常水平[20]。

4 依托咪酯的临床应用

4.1 依托咪酯用于全身麻醉的诱导与维持

依托咪酯由于对血流动力学影响小，半衰期短，苏醒迅速等独特的药理特性，广泛用于临床麻醉诱导。由于依托咪酯对患者的血流动力学影响小，特别适用于休克、脓毒血症、冠心病患者的麻醉。刘骥等[21]对依托咪酯TCI输注的可行性做了研究，研究发现对于非肾上腺皮质功能减退、长时间手术的患者而言，依托咪酯是一种较好的静脉麻醉维持药，靶控输注依托咪酯复合雷米芬太尼可安全用于全静脉麻醉。

4.2 依托咪酯在休克患者中的应用

临床工作中，气管插管是抢救休克患者和脓毒症患者的必要程序，也是保护气道的重要措施。然而，由于此类患者血流动力学及其不稳定，气管插管可能导致危及生命的并发症，其中插管后持续的低血压是常见的影响患者预后的不良事件。对于危重患者来说，低血压越严重持续时间越长，患者死亡率越高[22]。有研究表明在感染性休克患者中，应用依托咪酯插管后需要升压药的患者比应用丙泊酚和硫喷妥钠的患者少20%[23]。

依托咪酯用于休克患者，可导致肾上腺皮质功能低下[19]，但这是否与患者的死亡率增加相关，仍然存在争议。部分学者认为，这部分患者的死亡与依托咪酯的应用有关[24]；持反对意见的学者则认为，患者的死亡是由于脓毒血症本身对机体的危害所致而与依托咪酯无关[25]。

4.3 依托咪酯在库欣综合征患者中的应用

库欣综合征是各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，可分为依赖促肾上腺皮质激素的库欣综合征和不依赖促肾上腺皮质激素的库欣综合征。它常与肾上腺皮质醇分泌过多或异位肿瘤相关，可能会导致糖尿病，高血压以及危及生命的感染，特别是在手术切除的情況下，死亡率高[26]。但库欣综合征常见的治疗手段是手术治疗，而那些手术或者放疗失败以及肿瘤复发的患者，药物治疗是首选。库欣综合征治疗药物可分为3类：抑制类固醇生成，抑制促肾上腺皮质激素和对抗糖皮质激素受体。这些药物大部分是口服药，而依托咪酯是静脉药，因此它可用于手术或放疗失败或肿瘤复发且不能口服药物的患者，特别是病情发展迅速的皮质醇增多症患者合并代谢性疾病、严重高血压、严重精神病的患者[27]。此外，依托咪酯也可用于应用酮康唑后患者选择性的肝功能紊乱的治疗[28]。

4.4 依托咪酯在心脏病患者麻醉中的应用

Haessler等[29]比较了丙泊酚和依托咪酯应用于冠脉病变患者麻醉的诱导期血流动力学变化。依托咪酯只引起较小的血压波动和外周阻力的变化；心率和肺毛细血管楔压几乎没有变化。因此，依托咪酯可以安全地用于心脏病患者和心脏手术的麻醉。

心肌的缺血再灌注损伤是心脏手术的主要并发症。心肌缺血、缺氧导致的炎性反应危害远不及再灌注损伤导致的心肌损害[30]。心肌损伤后细胞因子的连锁反应能对心脏血流动力学及心室重塑产生重要影响。其严重程度主要由促炎细胞因子和抗炎细胞因子的平衡状态决定。吴敏等[31]研究表明依托咪酯在冠脉搭桥手术过程中也有促进白介素-10增加的趋势，也具有抑制全身炎性反应的能力，能够改善直视心脏手术患者的预后，但是较丙泊酚的作用弱。

4.5 依托咪酯用于短小手术的镇静

依托咪酯是一种短效的静脉麻醉药，具有起效快、遗忘完全、苏醒迅速等优点，因此特别适用于短小的手术及特殊检查的患者麻醉。如无痛人流手术、内窥镜检查、膀胱镜检查等。此外，依托咪酯可以用于精神病患者电休克的麻醉与镇静，且不影响呼吸循环，镇静完全，安全性高。

5 依托咪酯的不良反应

依托咪酯水剂的渗透浓度较高，易引发注射痛和肌颤，此不良反应曾限制了依托咪酯的临床应用[32]。依托咪酯脂肪乳剂出现后，这些不良反应发生率明显降低；且临床研究表明，预先给予阿片类药物、咪唑安定或利多卡因可以减少依托咪酯诱导引起的肌肉颤动和注射痛[33]。

6 小結

依托咪酯自临床应用以来，无论从剂型还是用途，都发生了很大变化。依托咪酯可以为气管插管提供稳定的血流动力学条件，适用于脓毒血症患者和心脏病患者以及老年患者的麻醉。虽然有研究表明依托咪酯可以导致肾上腺功能的减退，但随着近年来依托咪酯新剂型的研究，依托咪酯的不良反应正在逐渐减少，相信在未来，依托咪酯的用途会更广。

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