他汀给药时机对行rt-PA溶栓急性脑梗死患者神经功能损伤程度、实验室指标及并发症发生风险的影响

王 刚，郐世超，祁恒飞，李 明，邱 爽，张天镇

他汀给药时机对行rt-PA溶栓急性脑梗死患者神经功能损伤程度、实验室指标及并发症发生风险的影响

王 刚，郐世超，祁恒飞，李 明，邱 爽，张天镇*

目的 探讨他汀给药时机对行rt-PA急性脑梗死患者神经功能损伤程度、实验室指标及并发症发生风险的影响。方法 选择行rt-PA急性脑梗死患者共130例，以随机数字表法分为A组(65例)和B组(65例)；其中A组患者在rt-PA溶栓后给予他汀10 mg/d口服治疗，B组患者在rt-PA溶栓前给予他汀10 mg/d口服治疗；比较两组患者预后良好率、症状性颅内出血发生率，以及治疗前后NIHSS评分、Barthel指数评分、MMP-9、HMGB1、IL-17水平等。结果 B组患者预后良好率显著高于A组(P<0.05)；B组患者治疗后NIHSS评分和Barthel指数评分均显著优于A组、治疗前(P<0.05)；B组患者治疗后HMGB1、MMP-9及IL-17水平均显著低于A组及治疗前(P<0.05)；两组患者症状性颅内出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 他汀溶栓前给药用于行rt-PA急性脑梗死患者，可有效降低患者神经功能损伤程度，提高其日常生活质量，下调HMGB1、MMP-9及IL-17水平，改善其临床预后，且未增加症状性颅内出血风险，优于溶栓后给药。

他汀类药物；给药时间；rt-PA；急性脑梗死

0 引言

急性脑梗死是脑血管系统常见病与多发病之一，其患者人数约占缺血性脑卒中总数的50%～55%[1]。已有临床研究证实，他汀类药物具有明确的心脑血管意外预防作用；部分研究显示，他汀类药物可减轻rt-PA对MMPs家族及其他炎症细胞因子水平的上调效应，提高溶栓效果[2]；但另一项研究则证实，他汀类药物可能导致机体纤溶活性上升，进而增加溶栓术后出血风险[3]，故是否应在溶栓前应用他汀类药物尚无定论。本次研究以我院2014年5月至2016年5月收治的行rt-PA急性脑梗死患者共130例作为研究对象，在rt-PA溶栓前后分别给予他汀10 mg/d口服治疗，探讨他汀给药时机对行rt-PA急性脑梗死患者神经功能损伤程度、实验室指标及并发症发生风险的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2014年5月至2016年5月行rt-PA的急性脑梗死患者共130例，以随机数字表法分为A组和B组，每组65例。A组患者男40例，女25例，平均年龄(62.77±5.48)岁；发病至溶栓平均时间为(3.83±0.76)h，平均APTT为(25.89±4.20)s，他汀治疗平均时间为(7.73±1.92)周。根据梗死病灶部位划分，脑叶32例，脑干20例，基底核13例；根据OCSP卒中分型划分，完全前循环型10例，部分前循环型34例，前循环腔隙性型17例，后循环型4例；根据合并慢性疾病类型划分，原发性高血压35例，高脂血症31例，2型糖尿病16例。B组患者男38例，女27例，平均年龄(62.69±5.45)岁；发病至溶栓平均时间为(3.79±0.74)h，平均APTT为(25.81±4.17)s，他汀治疗平均时间为(7.65±1.89)周。根据梗死病灶部位划分，脑叶35例，脑干18例，基底核12例；根据OCSP卒中分型划分，完全前循环型12例，部分前循环型33例，前循环腔隙性型15例，后循环型5例；根据合并慢性疾病类型划分，原发性高血压38例，高脂血症30例，2型糖尿病17例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.1.1 纳入标准 ①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》诊断标准[4]；②颅脑影像学检查证实梗死灶存在，同时排除出血存在；③NIHSS评分≥4分，合并严重肢体瘫痪症状；④发病至溶栓时间≤4.5 h；⑤年龄18～80岁；⑥研究方案经医院伦理委员会批准；⑦患者家属知情同意。

1.1.2 排除标准 ①入组前8周内颅脑外伤及消化道出血；②入组前4周动脉穿刺及外科手术；③既往脑出血、脑梗死及心肌梗死史；④合并活动性出血及骨折；⑤严重急慢性感染；⑥重要脏器功能不全；⑦恶性肿瘤；⑧研究药物过敏；⑨临床资料不全。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均行rt-PA治疗，给药剂量为0.9 mg/kg，总剂量≤90 mg，其中10%剂量于1 min内静脉推注，其余剂量在1 h内静脉滴注。A组患者于溶栓前24 h内给予瑞舒伐他汀10 mg/d口服；B组患者在溶栓后24 h内给予瑞舒伐他汀10 mg/d口服；瑞舒伐他汀均由鲁南贝特制药有限公司生产，规格10 mg，国药准字H20080241。

1.3 观察指标 ①记录患者随访7 d和8周预后良好例数，计算百分比；以mRS评分0～2分作为预后良好判定标准[4]；②神经功能损伤程度评价采用NIHSS评分[5]；③生活质量评价采用Barthel指数评分[5]；④实验室指标包括HMGB1、MMP-9及IL-17，分别于治疗前和治疗后8周抽取空腹静脉血进行检测，检测仪器为COBAS FARAⅡ型全自动生化分析仪(瑞士,ROCHE公司)；⑤记录患者溶栓后36 h内症状性颅内出血发生例数，计算百分比，以头颅CT提示大脑组织任一区域出血、出现临床症状体征加重、NIHSS评分增加超过4分作为症状性颅内出血判定标准。

2 结果

2.1 两组患者预后良好率比较 B组患者预后良好率显著高于A组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者预后良好率比较(例,%)

注：*与A组比较，P<0.05

2.2 两组患者治疗前后NIHSS评分和Barthel指数评分比较 B组患者治疗后NIHSS评分和Barthel指数评分均显著优于A组及治疗前(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后NIHSS评分和Barthel指数 评分比较(分)

注：*与治疗前比较，P<0.05；#与A组比较，P<0.05

2.3 两组患者治疗前后实验室指标水平比较 B组患者治疗后HMGB1、MMP-9及IL-17水平均显著低于A组及治疗前(P<0.05)。见表3。

2.4 两组患者症状性颅内出血发生率比较 A组症状性颅内出血2例(3.08%)，B组4例(6.16%)，两组症状性颅内出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组患者治疗前后实验室指标水平比较

注：*与治疗前比较，P<0.05；#与A组比较，P<0.05

3 讨论

目前，国内对于急性脑梗死急性期患者静脉溶栓他汀治疗应用时机对疗效及安全性的研究仍相对缺乏。国外学者报道显示，急性脑梗死行静脉溶栓患者给予急性期他汀类药物应用可在一定程度上改善近远期预后[6-7]，但此研究人群中未行他汀治疗者中包含部分他汀中断口服人群，而对于发生急性心脑血管事件患者，停止他汀应用可能加重神经功能损伤程度，提高致死致残率。本次研究设计中实现研究对象基线资料匹配，消除中断他汀治疗对预后可能造成的影响，试验结果更具可比性。

本研究表明，B组患者预后良好率显著高于A组，治疗后NIHSS评分和Barthel指数评分均显著优于A组及治疗前，说明溶栓前给予他汀类药物有助于促进急性脑梗死患者静脉溶栓后神经功能损伤恢复，改善临床预后。已有动物试验显示，早期应用他汀可减少行静脉溶栓急性脑梗死模型大鼠病灶体积，加快脑组织神功能恢复[8]，笔者认为，这可能与以下因素有关：①早期应用他汀类药物可保证溶栓后血管持续开放和内皮完整性，降低血栓再形成风险；②他汀类药物能够在急性期提高脑梗死患者血管内皮生长因子合成水平，促进神经血管和神经元再形成[9-11]。本次研究中B组患者治疗后，HMGB1、MMP-9及IL-17水平均显著低于A组及治疗前，证实他汀溶栓前给药用于行rt-PA急性脑梗死患者在下调HMGB1、MMP-9及IL-17水平方面具有优势，笔者认为，这可能是该方案临床疗效较好的关键机制所在。研究表明，血清HMGB1水平上升可增强缺血性卒中患者继发炎症反应，且其水平与临床预后呈明显负相关；MMP-9是MMPs家族成员，在静脉溶栓后其水平显著上升，并与颅内出血风险及死亡率密切相关[12-14]。而IL-17能够加快缺血性脑血管疾病神经元损伤，其水平与脑组织缺血缺氧性损伤程度均有相关性。

研究表明，rt-PA静脉溶栓后急性脑梗死患者症状性颅内出血发生率约为2%～6%[15]，与本次研究结果基本一致。症状性颅内出血是行静脉溶栓急性脑梗死患者病情加重和死亡最主要的原因之一；以MMP-9为代表的炎症细胞因子所导致血脑屏障功能损伤在rt-PA术后继发出血及水肿形成过程中发挥着关键作用[16-17]。笔者推测早期应用他汀类药物可在一定程度上降低溶栓后出血发生风险。但本次研究结果中，两组患者症状性颅内出血发生率比较差异无统计学意义，与以上推测不相符；可能造成这一现象的原因包括：①他汀类药物可能激活rt-PA术后纤溶活性，抑制血小板聚集；②影响溶栓后出血的病理生理学机制较多，尚未完全阐明；③入选样本量过小、随访时间过短均可能对效果评价产生影响。

综上所述，他汀溶栓前给药用于行rt-PA急性脑梗死患者，可有效降低神经功能损伤程度，提高日常生活质量，下调HMGB1、MMP-9及IL-17水平，改善临床预后，且未增加症状性颅内出血风险，价值优于溶栓后给药。

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Influence of statins administration timing on the neurological impairment degree,laboratory indexes and the risk of complications of patients with acute cerebral infarction undergoing thrombolysis with rt-PA

WANG Gang,KUAI Shi-chao,QI Heng-fei,LI Ming,QIU Shuang,ZHANG Tian-zhen*

(Department of Clinical Pharmacy,Central Hospital of Meihekou City，Jilin 135000,China)

Objective To investigate the influence of statins administration timing on the neurological impairment degree,laboratory indexes and the risk of complications of patients with acute cerebral infarction undergoing thrombolysis with rt-PA.Methods Totally 130 patients with acute cerebral infarction undergoing thrombolysis with rt-PA were chosen and randomly divided into two groups,including group A (n=65) with statins at 10 mg/d after rt-PA and group B (n=65) with statin for 10 mg/d before rt-PA.The rate of good prognosis,NIHSS scores,Barthel index scores,the levels of MMP-9,HMGB1 and IL-17 before and after treatment and the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage in both groups were compared.Results The rate of good prognosis of group B was significantly higher than that of group A(P<0.05).After treatment,the NIHSS score and Barthel index score of group B were improved,which were better than group A (P<0.05);the levels of HMGB1,MMP-9 and IL-17 of group B after treatment were decreased,which were lower than those of group A(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage between the two groups(P>0.05).Conclusion Compared with statins used after rt-PA,statins used before rt-PA in the treatment of patients with acute cerebral infarction receiving thrombolysis with rt-PA can efficiently reduce the degree of neurological impairment,improve the quality of daily life,down-regulate the levels of HMGB1,MMP-9 and IL-17,and improve the clinical prognosis without increasing the risk of symptomatic intracranial hemorrhage,so its better than the application after thrombolysis.

Statins;Administration timing;rt-PA acute cerebral infarction

2016-11-14

梅河口市中心医院临床药学，吉林 通化 135000

“十二五”国家科技支撑计划(2011BAI08B03)

10.14053/j.cnki.ppcr.201707019

*通信作者