尤瑞克林治疗血管性认知障碍的临床疗效观察

祁秀峰

尤瑞克林治疗血管性认知障碍的临床疗效观察

祁秀峰

目的 观察血管性认知障碍患者应用尤瑞克林的疗效及安全性,并初步探讨其可能的作用机制。方法 选取2016年1-8月我院神经内科收治的血管性认知障碍患者48例,随机分为2组。观察组24例,给予静脉滴注注射用尤瑞克林治疗;对照组24例,给予静脉滴注奥拉西坦注射液治疗。治疗周期为21 d。对比治疗前后两组患者颈内动脉系统(双侧大脑前动脉ACA、双侧大脑中动脉MCA)和椎-基底动脉系统(双侧大脑后动脉PCA、双侧椎动脉VA、基底动脉BA)的平均血流速度、Addenbrooke改良认知评估量表(ACE-R)评分、简易智力状态检查量表(MMSE)评分、血管内皮生长因子(VEGF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE),观察临床疗效。结果 两组患者入院时一般基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者认知功能障碍相关症状较治疗前均有好转;颈内动脉系统、椎-基底动脉系统平均血流速度较治疗前均改善,且观察组改善程度明显优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);两组ACE-R、MMSE量表评分均有升高,且观察组较对照组升高明显,差异均有统计学意义(P<0.05);治疗后两组患者VEGF均升高、NSE均降低,观察组较对照组变化明显,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 尤瑞克林可明显改善血管性认知障碍患者脑部血流状态及认知功能,在临床治疗中具有较高的应用价值。其机制可能与提高患者VEGF水平,促进脑微循环生成,并且降低NSE水平,抑制缺血性脑损伤有关。

尤瑞克林；血管性认知障碍；脑血流状态；认知功能；缺血性脑损伤

0 引言

血管性认知障碍(Vascular cognitive impairment,VCI)是由脑血管疾病引起轻度认知功能受损延展为痴呆的一类综合征,其判定需具备脑卒中或亚临床脑循环受损证据及脑血流障碍导致的至少某一认知领域认知功能受损[1]。既往流行病学研究显示,VCI是一种高度流行、前期可预防、治疗后期症状可逆的临床综合征[2],因此,积极开展VCI预防及治疗的有关研究对提高患者生存质量具有重大意义。尤瑞克林是从人体尿液中提炼出的一种蛋白水解酶,其可将血浆中激肽原分解转化为激肽(Kinin)和血管舒张素(Kallidin)。既往研究显示,其在脑血管疾病治疗中具有良好的扩张脑血管、改善微循环、保护神经元、减轻神经功能损伤作用[3-4]。VCI继发于脑血管性疾病,而尤瑞克林在临床上多用于缺血性脑血管病的治疗,且疗效显著[5]。本研究采用注射用尤瑞克林与奥拉西坦注射液分组治疗VCI患者,通过对比分析治疗结果,观察尤瑞克林治疗VCI的有效性及安全性,并初步探讨其可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取邯郸市第一医院神经内科2016年1-8月收治的血管性认知障碍患者48例,其中男27例,女21例;年龄49～70岁,平均(59.5±3.7)岁;向其宣教VCI治疗的重要性后,依据患者及家属意愿,随机将其分为2组,观察组与对照组各24例,依据CISS分型标准,患者病因基线资料见表1。

表1 两组患者病因基线资料比较(例)

选取标准:①依据《中国痴呆与认知障碍诊治指南》[6]中相关标准诊断VCI;②缺血性脑血管病发病时间明确,且发病时经头MRI+MRA或头颅CT确诊;③认知障碍发生于缺血性脑血管病之后,且持续时间超过3个月;④Haschinski缺血量表≥7分;⑤既往无肿瘤、出血性疾病及多器官功能衰竭等重大疾病,目前无精神疾患及意识障碍;⑥既往无相关治疗药物过敏史;⑦自愿配合治疗,具有良好依从性，知情并自愿签署知情同意书。

1.2 研究方法 记录患者年龄、性别、身高、体重、血压(入院后连续3 d上午8∶00与下午4∶00坐位血压均值)、BMI等一般资料。检测患者空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、肌酐(Cr);血管内皮生长因子(VEGF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。选用双通道数字经颅彩色多普勒超声仪DopplerBox(德国DWL公司)测定患者平均血流速度。探头频率2 MHz,经枕窗探测颈内动脉系统(双侧大脑前动脉、双侧大脑中动脉)和椎-基底动脉系统(双侧椎动脉、基底动脉),观察其平均流速(Vm)。采用Hachinski缺血量表(Hachinski Ischemic Scale，HIS)对患者脑部缺血情况进行评价,量表满分为18分,主要用于VCI和轻度认知障碍的鉴别诊断,以分数≥7分为VCI定义分界线;且评分越高,血管性认知障碍诊断可能性越大。采用Addenbrooke改良认知评估量表(ACE-R)评定患者认知功能，测试项目包括方向和注意力、记忆、语言流畅性、语言及视觉空间功能5个神经心理学领域,总分为100分,以89分为认知功能损害的临界值,分值越低表示认知功能越差[7-8]。采用简易智力状态检查量表(MMSE)评定患者智力情况，包括定向力、即时记忆、注意力和计算力、延迟回忆、物体命名、语言复述、言语理解、阅读理解、言语表达及视空间能力10个方面,总分30分。以24分为智力损伤的临界值,得分越低智力情况越差[9]。

1.3 治疗方法 两组患者均给予抗血小板、调脂、稳定斑块、控制血压、调节血糖等治疗,观察组静滴注射用尤瑞克林(广东天普生化医药股份有限公司,批准文号:国药准字H20052065)0.15 PNA单位/次,1次/d;对照组静滴奥拉西坦注射液(石药集团欧意药业有限公司,批准文号:国家准字H20100041)4 g/次,1次/d。治疗周期21 d。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 本研究分组需考虑患者经济条件、患者个人意愿等多方面因素,属非随机分组;但两组患者治疗前一般资料、HIS评分及基础生化指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表2、表3。

2.2 两组患者平均血流速度变化比较 两组的颈内动脉系统和椎-基底动脉系统平均血流速度治疗后均有升高,且观察组上升程度优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.3 两组患者ACE-R评分及MMSE评分变化比较 治疗后两组患者ACE-R评分及MMSE评分较治疗前均有升高,且观察组较对照组改善明显,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

2.4 两组患者VEGF和NSE变化比较 两组患者治疗前后VEGF值均升高,NSE值均降低,且两组间比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

2.5 不良反应 原数据纳入53例患者，治疗期间出现1例药物过敏事件,1例退出终点事件及3例中断治疗事件,上述数据均不纳入分析中,48例患者均完成观察随访治疗。

表2 两组患者一般资料比较

表3 两组患者生化指标比较

表4 两组患者脑部血流平均速度比较(cm/s)

注：与治疗前比较，*P<0.05;与对照组比较，#P<0.05

表5 两组患者ACE-R评分及MMSE评分比较(分)

注：与治疗前比较，*P<0.05

表6 两组患者VEGF和NSE变化比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

脑血管疾病导致的脑组织供血障碍是VCI形成的重要前提条件,尤其是脑部小血管疾病导致的脑功能衰退[10]。随着我国老龄化社会的推进,脑血管病的发病率呈明显上升趋势,因此，由脑血管病引起的VCI患者也随之不断增加,流行病学调查显示，其发病率目前已仅次于阿尔茨海默病，在痴呆病因中排名第二[11]。无论是对单个患者家庭,还是对整个社会,VCI都已造成沉重的负担。既往研究表明，对VCI的早期发现、早期治疗有重要的临床意义[12],但针对该病的治疗目前尚无特效药物,临床上主要应用抗抑郁药、胆碱酶抑制剂等改善症状治疗。本文采用对照分析研究尤瑞克林治疗VCI的疗效,并初步探讨其可能的作用机制。

尤瑞克林包含的蛋白水解酶中的主要成分是人尿激肽原酶,它是一种由238个氨基酸组成的糖蛋白,可将激肽原裂解转化为激肽和血管舒张素。仇晨峰等[13]研究表明，尤瑞克林可选择性扩张脑部缺血部位动脉,提高梗死灶内供血量,促进新生微血管的形成,增强红细胞变形能力及氧解离能力,改善组织对葡萄糖及氧的利用率,从而降低循环障碍引起的脑组织损伤,且效果显著。目前，尤瑞克林在临床上主要用于缺血性脑卒中的治疗,而其在VCI治疗上应用的研究较少。

奥拉西坦是新型的吡咯烷酮类促智药,是一种乙酰胆碱系统激动剂,可通过激活腺苷激酶等物质提高组织对氧及葡萄糖的利用,从而改善大脑的学习和记忆功能,提高患者的认知能力[14-15],目前多作为VCI预防治疗的首选用药应用于临床一线。本研究结果显示，治疗后两组患者脑部血流平均速度均有明显改善,且观察组改善程度显著优于对照组。药理学观点认为，奥拉西坦药物本身没有直接的血管活性,其主要是通过提高组织对氧及葡萄糖的利用能力,降低缺血性脑卒中的神经元损伤[16]。但本研究显示，应用奥拉西坦后，患者脑部平均血流速度明显增加,考虑可能由于机体通过多种机制自身调节导致。尤瑞克林本身可影响血管舒张素生成,并有良好的促进新生血管生成的功能[17],在扩张血管、改善循环、降低脑血管病脑损伤方面的效果明显优于奥拉西坦,可能是尤瑞克林治疗VCI效果优于奥拉西坦的原因之一。

VCI的认知功能损害与其他痴呆类型不同,其神经心理学特征与诊断分型及脑损伤部位有关,因此，全面的神经心理学量表检测是识别、诊断及评估VCI的重要手段。本研究采用MMSE及ACE-R评分评估患者痴呆情况及变化程度,MMSE评分是临床上比较常用的量表之一,对中度及重度痴呆患者认知功能障碍评估的敏感度和特异度高[18]。ACE-R评分是由英国剑桥大学制定的认知功能评估工具,对痴呆早期诊断非常敏感[19]。本研究结果显示，治疗后，两组患者MMSE、ACE-R评分均升高,且观察组高于对照组。Meguro等[20]研究表明，奥拉西坦治疗VCI具有良好的疗效及安全性。本研究表明，尤瑞克林治疗VCI的疗效与奥拉西坦相似,甚至改善评分程度优于奥拉西坦。目前，临床上尤瑞克林治疗急性期缺血性脑卒中疗效确切,且具有治疗时间窗较长、不良反应少、安全性高等优点[17]。但关于其治疗VCI的应用较少,其产生效果的具体机制尚不明确。本研究表明，治疗后两组患者VEGF水平均升高,而NSE水平均降低。VEGF是一种高度特异性的促血管生长因子,具有促进血管再生、诱导受损血管内皮修复、保护神经的功能[21],其在生理性血管新生和肿瘤血管新生过程中可有效延长内皮细胞寿命,诱导内皮细胞表达抗凋亡蛋白。正常生理条件下,神经细胞受损后胞浆释放NSE因子,NSE作为脑实质损伤独立特异因子已受到广泛关注[22]。本研究显示，治疗后，观察组VEGF水平明显升高,且上升程度明显高于对照组,而NSE水平明显降低,且降低程度高于对照组，提示尤瑞克林可能通过升高VEGF水平,促进新生血管再生,从而降低脑血管疾病对脑实质的损伤,引起NSE水平下降,缓解VCI症状。本研究观察组中，因CLSS病因分型不同的各亚组患者间相比较,LAA组各量表评分及血管血流速度均较其他组改善明显,但由于本研究样本量较少,且研究时间较短,各亚组患者改善情况无可比性,因此,尚需进一步扩大样本量并深入研究其相关机制证明上述结果。

综上所述,VCI是一组可预防和延缓，甚至逆转的临床综合征,临床治疗中及时诊断、选用适当治疗药物可以延缓甚至逆转其临床症状。目前，临床治疗VCI尚无特效药,本研究表明尤瑞克林治疗VCI患者疗效显著,可明显改善脑部血流循环情况和患者认知功能状态,从而提高患者生存质量,减轻家庭及社会负担。临床试验中未发现重大不良反应,安全性较好,具有推广价值。

[1] Gorelick PB,Scuteri A,Black SL,et al.Vascular contributions to cognitive impairment and dementia:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2011,42(9):2672-2713.

[2] Farooq MU,Gorelick PB.Vascular cognitive impairment[J].Curr Atheroscler Rep,2013,15(6):330.

[3] Wang YX,Chen Y,Zhang CH,et al,Study on the effect of urinary kallidinogenase after thrombolytic treatment for acute cerebral infarction[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2015,19(6):1009-1012.

[4] 吴小林.注射用尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效观察[J].中国现代药物应用,2015,9(24):99-100.

[5] Li C,Zhao GF,He QY,et al.Study on the clinical efficacy of human urinary kalllikrein in the treatment of acute cerebral infarction according to TOAST classification[J].Pak J Pharm Sci,2015,28(4 Suppl):1505-1510.

[6] 贾建平.《中国痴呆与认知障碍诊治指南》--血管性认知障碍[C]//全国神经心理学与行为神经病学学术研讨会.2011.

[7] Reyes MA,Perez-Lloret S,Roldan GE,et al.Addenbrooke′s cognitive examination validation Parkinson′s disease[J].Eur J Neurol,2009,16(1):142-147.

[8] McColgan P,Evans JR,Breen DP,et al.Addenbrooke′s cognitive examination-revised for mild cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2012,27(9):1173-1177.

[9] 孙强,王仲坤,吕晓红.慢性脑供血不足患者认知功能障碍的MMSE和MoCA量表评估[J].中风与神经疾病杂志,2016,33(2):143-145.

[10]Zhang AJ,Yu XJ,Wang M.The clinical manifestations and pathophysiology of cerebral small vessel disease[J].Neurosci Bull,2010,26(3):257-264.

[11]Kim HA,Miller AA,Drummond GR,et al.Vascular cognitive impairment and Alzheimer′s disease:role of cerebral hypoperfusion and oxidative stress[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2012,385(10):953-959.

[12]Panza F,Capurso CD,Introno A,et al.Mild cognitive impairment:risk of Alzheimer disease and rate of congnitive decline[J].Neurology,2007,68(12):964-965.

[13]仇晨峰,冯学问,吴伟林,等.尤瑞克林和依达拉奉对急性脑梗死患者的疗效及作用机制探讨[J].中华全科医学,2016,14(8):1319-1321.

[14]Pepeu G,Spignoli G.Nootropic drugs and brain cholinergic mechanisms[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,1989,13(Suppl):S77-S88.

[15]Gabryel B,Trzeciak HI,Pudeko A,et al.Influence of piracetam and oxiracetam on the content of high-energy phosphates and morphometry of astrocytes in vitro[J].Pol J Pharmacol,1999,51(6):485-495.

[16]Yao XL,Yao ZH,Li L,et al.Oxiracetam can improve cognitive impairment after chronic cerebral hypoperfusion in rats[J].Psychiatry Res,2016,246:284-292.

[17]Ke J,Jing M.Analysis of treatment effect of urinary kallidinogenase combined with edaravone on massive cerebral infarction[J].Biomed Rep,2016,5(2):155-158.

[18]Ihara M,Okamoto Y,Takahashi R.Suitability of the montreal cognitive assessment versus the mini-mental state examination in detecting vascular cognitive impairment[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(6):737-741.

[19]Mitchell J,Arnold R,Dawson K,et al.Outcome in subgroups of mild cognitive impairment (MCI) is highly predictable using a simple algorithm[J].J Neurol,2009,256(9):1500-1509.

[20]Meguro K,Akanuma K,Ouchi Y,et al.Vascular dementia with left thalamic infarction:neuropsychological and behavioral implications suggested by involvement of the thalamic nucleus and the remote effect on cerebral cortex-the Osaki-Tajiri project[J].Psychiatry Res,2013,213(1):56-62.

[21]王文杰,左霞,郭俐宏,等.大株红景天注射液对大鼠脑缺血再灌注后血管内皮损伤的影响[J].新乡医学院学报,2016,33(1):26-29.

[22]Wu W,Zhang P,Wang X,et al.Usefulness of (1) H-MRS in differentiating bilirubin encephalopathy from severe hyperbilirubinemia in neonates[J].J Magn Reson Imaging,2013,38(3):634-640.

Efficacy of urinary kallidinogenase in the treatment of vascular cognitive impairment

QI Xiu-feng

(Fourth Department of Neurology,First Hospital of Handan City,Handan 056002,China)

Objective To observe the efficacy and safety of urinary kallidinogenase in patients with vascular cognitive impairment and to explore the possible mechanism.Methods A total of 48 cases of vascular cognitive impairment admitted to Neurology Department of our hospital from January to August 2016 were randomly divided into 2 groups.Observatien group (n=24) was given intravenous infusion of urinary kallidinogenase treatment,and control group (n=24) was given intravenous infusion of oxiracetam treatment.The treatment cycle was 21 days.Before and after treatment,the internal carotid arteries (ACA,MCA) and vertebrobasilar system[bilateral posterior cerebral artery (PCA),VA and basilar artery (BA)],the Addenbrooke Modified Cognitive Assessment Scale (ACE-R),the Mini Mental State Examination (MMSE) score,vascular endothelial growth factor (VEGF) and neuron specificity (NSE) were compared,and the therapeutic effect was evaluated.Results There was no significant difference between the two groups in the data recorded on admission (P>0.05).After treatment,the clinical symptoms related to cognitive dysfunction in both groups were improved;the average blood flow velocity of the internal carotid artery system and vertebrobasilar system in the two groups was increased,and observation group was better than control group (P<0.05);the scores of ACE-R and MMSE in both groups were higher,and the scores in observation group were higher than those of control group(P<0.05).After treatment,the level of VEGF in both group was increased,and NSE was decreased,and there were significant differences between the 2 groups (P<0.05).Conclusion Urinary kallidinogenase can obviously improve the cerebral blood flow and cognitive function in patients with vascular cognitive impairment,and has high application value in clinical treatment,by the mechanism of increasing the levels of VEGF,promoting cerebral microcirculation,decreasing the level of NSE,and inhibiting the injury of ischemic brain.

Urinary kallidinogenase;Vascular cognitive impairment;Cerebral blood flow status;Cognitive function;Ischemic brain injury

2017-01-17

邯郸市第一医院神经内四科,河北 邯郸 056002

10.14053/j.cnki.ppcr.201707018