二甲双胍降低2型糖尿病患者胃癌发生率的Meta分析

高 梦，罗 珺，陈光侠，费素娟

二甲双胍降低2型糖尿病患者胃癌发生率的Meta分析

高 梦1，罗 珺1，陈光侠2，费素娟3*

目的 系统评价二甲双胍降低2型糖尿病患者胃癌发生率的有效性。方法 检索Cochrane Library、EMbase、PubMed数据库，收集2010年1月至2016年12月关于二甲双胍治疗2型糖尿病患者胃癌发生率的临床试验，按照纳入和排除标准筛选文献，提取相关数据，应用STATA 12.0软件进行Meta分析。结果 共纳入5篇文献研究，涉及442 254例2型糖尿病患者。Meta分析结果显示，二甲双胍治疗2型糖尿病患者组胃癌发生率低于非二甲双胍治疗组：OR=0.512，95%CI(0.438，0.599)，P<0.001；与胰岛素降糖治疗组比较：OR=0.447，95%CI(0.311，0.644)，P<0.001；与磺脲类降糖治疗组比较：OR=0.449，95%CI(0.347，0.580)，P<0.001；与噻唑烷二酮类药物罗格列酮治疗组比较：OR=0.300，95%CI(0.166，0.541)，P<0.001。结论 与其他降糖药物相比，二甲双胍治疗2型糖尿病患者具有较低的胃癌发生率。

二甲双胍；2型糖尿病；胃癌；Meta分析

0 引言

随着人类的寿命不断延长，各类肿瘤疾病的发病率逐年上升，糖尿病患者罹患发生肿瘤的数量也越来越多。流行病学研究显示，糖尿病增加了各类肿瘤的发病率和死亡率，二甲双胍是抗糖尿病治疗的一线药物[1]。Evans等[2]首次发现，二甲双胍治疗超过4年的糖尿病患者，癌症的发病率下降30%。之后的近十年中，多项研究报道，二甲双胍治疗后，糖尿病患者对多种肿瘤有较低的发生率，而对胃癌这种最常见的消化道肿瘤报道不多，且缺乏综合分析研究。本研究主要针对二甲双胍降低2型糖尿病患者胃癌发生率的有效性，采用Cochrane系统评价方法，检索2010-2016年发表的二甲双胍治疗2型糖尿病患者关于胃癌发生率的文献，并进行Meta分析，旨在探讨二甲双胍与胃癌发生率的关系。

1 资料与方法

1.1 资料收集 以“metformin”、“type 2 diabetes”、“gastric cancer”为主题检索词，通过计算机检索Cochrane Library、EMbase、PubMed数据库，选出符合文献。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：含二甲双胍治疗2型糖尿病患者影响胃癌发生的临床研究文章。所纳入研究需相互独立，患者数据库无重叠。而药物剂量、疗程均不限。文献时间选择2010年1月至2016年12月。排除标准：纳入数据排除1型糖尿病和非糖尿病患者结果，纳入研究的结局观察指标无本研究所需指标的文献；干预措施不符合上述要求的文献；无法获得全文及综述类文献。

1.3 数据提取 由2位研究者根据纳入和排除标准独立查阅和筛选文献。评价员逐篇阅读初选文献，填写文献信息记录表。提取的文献信息包括作者、文献发表时间、患者年龄、数量、男女比例、纳入标准、排除标准、干预措施、评价方法、结局指标、随机方法、是否采用盲法、是否进行随访、是否采用分配隐藏、有无失访和退出以及评价者等。

1.4 文献质量评价 文献质量评价采用新纽卡斯尔-渥太华质量评估表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS)对各独立研究进行质量评价[3]，评价内容主要包括：随机方法，分配隐蔽性，是否盲法，患者选择和结果的评估，随访完整性，超过5分即为高质量研究。对研究文献进行全文阅读，符合纳入标准的进行相关数据提取。

1.5 统计学分析 使用STATA 12.0软件进行Meta分析。首先对各临床试验结果进行异质性检验，以P<0.10为检验水准。若P>0.10，表明各研究结果间不具有同质性，采用固定效应模型进行数据合并；否则采用校正后的随机效应模型进行统计分析。计数资料以比值比(Odds radio，OR)为评价指标，按α=0.05的检验水准计算95%可信区间(Confidence interval，CI)。作出Begg漏斗图，并采用Egger检验分析，分别检验漏斗图的对称性，评估潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 经过初检、阅读题目及摘要，进一步仔细查阅全文后，按照纳入与排除标准并剔除重复报道，最终得到符合纳入标准的文章5篇[4-8]，共442 254例患者。纳入的5篇文献，经NOS量表评分后，均为高质量文献。所纳入的临床试验的基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本信息

注：T为试验组，C为对照组

2.2 数据分析

2.2.1 二甲双胍与非二甲双胍降糖类药物对比的评价 5篇文章均报道了二甲双胍降低2型糖尿病患者胃癌发生率的有效性。异质性检验显示各研究间无异质性(I2=31.7%，P=0.210)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组差异有统计学意义[OR=0.512，95%CI(0.438，0.599)，P<0.001]，表明二甲双胍治疗组2型糖尿病患者胃癌发生率低于非双胍类药物治疗组。见图1。

图1 二甲双胍与非二甲双胍类药物组胃癌发生率的Meta分析

2.2.2 二甲双胍与胰岛素类药物对比的评价 有2篇文章[7-8]报道了二甲双胍与胰岛素对比治疗2型糖尿病对患者胃癌发生率的影响。异质性检验显示各研究间无异质性(I2=0%，P=0.476)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组比较差异有统计学意义[OR=0.447，95%CI(0.311，0.644)，P<0.001]，表明二甲双胍治疗组2型糖尿病患者的胃癌发生率低于胰岛素治疗组。见图2。

2.2.3 二甲双胍与磺脲类药物对比的评价 有3篇文章[4,6,8]报道了二甲双胍与磺脲类药物对比治疗2型糖尿病对患者胃癌发生率的影响。异质性检验显示，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.833)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组比较差异有统计学意义[OR=0.448，95%CI(0.347，0.577)，P<0.001]，表明二甲双胍治疗组2型糖尿病患者的胃癌发生率低于磺脲类药物治疗组。见图3。

图3 二甲双胍与磺脲类药物组胃癌发生率的Meta分析

2.2.4 二甲双胍与噻唑烷二酮类药物对比的评价 有2篇文章[4,8]报道了二甲双胍与噻唑烷二酮类药物罗格列酮对比治疗2型糖尿病对患者胃癌发生率的影响。异质性检验显示，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.984)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组差异有统计学意义[OR=0.300，95%CI(0.166，0.541)，P<0.001]，表明二甲双胍治疗组2型糖尿病患者胃癌发生率低于噻唑烷二酮类药物罗格列酮治疗组。见图4。

2.2.5 发表偏倚分析 用STATA 12.0软件绘制的漏斗图基本对称，且主要集中在中部，提示存在发表偏倚的可能性较小。见图5。采用Egger检验分析，定量检验漏斗图的对称性[tB=0.29，P=0.791，95%CI(-3.811 797，4.575 984)]，评估潜在的发表偏倚可能性较小。

图4 二甲双胍与罗格列酮组胃癌发生率的Meta分析

图5 纳入研究的发表偏倚漏斗图分析

3 讨论

近年来，随着人们生活方式、饮食结构的改变，2型糖尿病的发病率逐渐上升，而糖尿病作为肿瘤性疾病的影响因素，其恶性肿瘤发病率和死亡率亦逐步增高。对2型糖尿病患者的进一步研究表明，二甲双胍在许多部位降低了患癌症的风险，尤其是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和子宫内膜癌[9]。二甲双胍的抗癌活性在动物模型中也得到证实。Kisfalvi等[10]报道，服用二甲双胍能够显著降低胰腺癌细胞裸鼠移植瘤的生长[10]。此外，二甲双胍能显著抑制前列腺肿瘤、肺肿瘤及结肠癌细胞的集落形成和生长[11-13]。二甲双胍用于治疗癌症的临床试验，现在已经延伸到非糖尿病人群[9,14]。通过对二甲双胍抗肿瘤机制的研究显示，二甲双胍能调节胰岛素与IGFs水平、激活腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途径、阻滞细胞周期、抑制肿瘤血管生成、激活体内免疫系统、抑制氧自由基的产生、增加化疗药物敏感性、增强放疗的敏感性以及杀伤肿瘤干细胞，从而杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。

Meta分析是1976年由Glass提出的对具有相同研究目的的多个研究结果进行综合分析的一类统计方法。近年来，在医学领域广泛使用Meta分析方法对临床研究进行系统评价。系统评价显示，二甲双胍治疗组的胃癌发生率低于非双胍类降糖药物治疗组(包括胰岛素治疗组、磺脲类组、罗格列酮组)。一项大样本意大利的队列研究报道显示，二甲双胍可降低2型糖尿病患者的胃癌发生率，因其未显示具体数据，分析时予以剔除[15]。

综上所述，本研究通过检索5篇高质量大样本量的临床研究后，认为二甲双胍对比胰岛素、磺脲类等其他降糖类药物，在2型糖尿病患者的治疗中，具有较低的胃癌发生率，适合新诊断2型糖尿病的治疗。不过本研究中文献数量较少，地域不够分散，因此，研究结果尚存在局限性，需更多高质量的大样本试验加以佐证。

[1] Chang CH,Lin JW,Wu LC,et al.Oral insulin secretagogues,insulin,and cancer risk in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocr Metab,2012,97(7):E1170-E1175.

[2] Evans JMM,Donnelly LA,Emslie-smith AM,et al.Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients[J].Brit Med J,2005,330(7503):1304-1305.

[3] Stang A.Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses[J].Eur J Epidemiol,2010,25(9):603-605.

[4] Home PD,Kahn SE,Jones NP,et al.Experience of malignancies with oral glucose-lowering drugs in the randomised controlled ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) and RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) clinical trials[J].Diabetologia,2010,53(9):1838-1845.

[5] Lee MS,Hsu CC,Wahlqvist ML,et al.Type 2 diabetes increases and metformin reduces total,colorectal,liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese:a representative population prospective cohort study of 800,000 individuals[J].Bmc Cancer,2011,11(1):101-109.

[6] Ruiter R,Visser LE,Van Herk-sukel MPP,et al.Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives results from a large population-based follow-up study[J].Diabetes Care,2012,35(1):119-124.

[7] Kim YI,Kim SY,Cho SJ,et al.Long-term metformin use reduces gastric cancer risk in type 2 diabetics without insulin treatment:a nationwide cohort study[J].Aliment Pharm Ther,2014,39(8):854-863.

[8] Tseng CH.Metformin reduces gastric cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Aging-Us,2016,8(8):1636-1649.

[9] Gong J,Kelekar G,Shen J,et al.The expanding role of metformin in cancer:an update on antitumor mechanisms and clinical development[J].Target Oncol,2016,11(4):447-467.

[10]Kisfalvi K,Eibl G,Sinnett-smith J,et al.Metformin disrupts crosstalk between g protein-coupled receptor and insulin receptor signaling systems and inhibits pancreatic cancer growth[J].Cancer Res,2009,69(16):6539-6545.

[11]Ben Sahra I,Laurent K,Loubat A,et al.The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level[J].Oncogene,2008,27(25):3576-3586.

[12]Buzzai M,Jones RG,Amaravadi RK,et al.Systemic treatment with the antidiabetic drug metformin selectively impairs p53-deficient tumor cell growth[J].Cancer Res,2007,67(14):6745-6752.

[13]Algire C,Zakikhani M,Blouin MJ,et al.Metformin attenuates the stimulatory effect of a high-energy diet on in vivo LLC1 carcinoma growth[J].Endocr-Relat Cancer,2008,15(3):833-839.

[14]Yi G,He ZM,Zhou XK,et al.Low concentration of metformin induces a p53-dependent senescence in hepatoma cells via activation of the AMPK pathway[J].Int J Oncol,2013,43(5):1503-1510.

[15]Valent F.Diabetes mellitus and cancer of the digestive organs:An Italian population-based cohort study[J].J Diabetes Complicat,2015,29(8):1056-1061.

Meta-analysis of metformin reducing the gastric cancer risk of patients with type 2 diabetes

GAO Meng1,LUO Jun1,CHEN Guang-xia2,FEI Su-juan3*

(1.Xuzhou Medical University,Xuzhou 221004,China;2.Department of Gastroenterology,First People′s Hospital of Xuzhou,Xuzhou 221000,China;3.Department of Gastroenterology,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University,Xuzhou 221000,China)

Objective To systematically estimate the efficacy of metformin in reducing the risk of gastric cancer of patients with type 2 diabetes.Methods Clinical trials about metformin treatment for type 2 diabetes published from January 2010 to November 2016 were collected in the database of Cochrane library,EMbase and PubMed.The studies were screened according to the inclusion and exclusion criteria,and the data was extracted.Meta-analysis was performed to evaluate the data by using STATA 12.0 software.Results Totally 5 articles (n=442 254) were included in the study.The incidence of gastric cancer in metformin treatment group was lower than that of non-metformin groups [OR=0.512,95%CI(0.438,0.599),P<0.001],insulin group [OR=0.447,95%CI(0.311,0.644),P<0.001],sulfonylurea group [OR=0.449,95%CI(0.347,0.580),P<0.001] and rosiglitazone group [OR=0.300,95%CI(0.166,0.541),P<0.001].Conclusion Metformin has lower incidence of gastric cancer than the other hypoglycemic agents in the treatment of patients with type 2 diabetes.

Metformin;Type 2 diabetes;Gastric cancer;Meta-analysis

2017-03-15

1.徐州医科大学，江苏 徐州 221004；2.徐州市第一人民医院消化内科，江苏 徐州 221000；3徐州医科大学附属医院消化内科，江苏 徐州 221000

国家青年科学基金项目(81602101)；江苏省卫生厅课题资助项目(Q201413)

10.14053/j.cnki.ppcr.201707013

*通信作者