新型抗血栓药物替格瑞洛对PCI术后患者出血风险的评估

欧武华，欧阳武雄

新型抗血栓药物替格瑞洛对PCI术后患者出血风险的评估

欧武华1，欧阳武雄2

目的 评估替格瑞洛与氯吡格雷对经皮冠状动脉介入术(PCI)术后患者的出血风险。方法 选取2014年8月至2015年10月因急性冠脉综合征(ACS)在我院行PCI治疗的患者，共94例，采用随机数字法将其分为对照组和观察组，每组47例。对照组给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗，观察组给予阿司匹林联合替格瑞洛治疗。于术后24 h和1个月，采用血栓弹力图仪(TEG)检测两组患者的经二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)途径的血小板抑制率。统计两组患者随访12个月内的主要不良心脑血管事件(MACCE)和出血事件发生率。结果 术后24 h和1个月，观察组的经ADP途径血小板抑制率明显高于对照组(P<0.01)；术后24 h，对照组的经ADP途径血小板抑制率<50.0%的比例(34.04%)明显高于观察组(10.64%)(χ2=7.42,P<0.01)；随访12个月内，观察组的MACCE发生率(6.39%)明显低于对照组(23.42%)(χ2=5.37,P=0.02)，两组出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 替格瑞洛对ACS患者PCI术后的血小板抑制效果显著，可减少心脑血管出血不良事件的发生，且不会提高术后出血风险，值得在临床推广。

替格瑞洛；氯吡格雷；PCI；出血风险

0 引言

经皮冠状动脉介入术(PCI)是目前治疗急性冠脉综合征(ACS)患者的主要治疗手段，能够迅速开通病变动脉，恢复心肌有效血流灌注，改善患者病情。但研究显示，受多种因素影响，PCI术后支架内再狭窄及血栓、急性心肌梗死等心血管事件发生率高达25.0%～50.0%[1]，其中不充分的抗血小板治疗是重要原因，且与心血管事件发生有着直接关系，严重影响术后预后质量[2]。阿司匹林联合氯吡格雷是目前ACS患者PCI术后抗血小板的标准治疗方案，但近年来多项研究显示，氯吡格雷在人群中存在较高变异性，达15.0%～48.0%[3]的患者对氯吡格雷呈低反应，且药效相对缓慢，因此，在抗血小板治疗中存在较多的局限性。替格瑞洛是新型的抗血小板药物，我国上市仅4年，其可通过可逆性拮抗P2Y12受体，发挥变构调节作用而抑制ADP，进而抑制血小板活化[4]。近年临床研究证实，阿司匹林联合替格瑞洛能有效抑制PCI术后血小板功能，因此在临床得到广泛应用。研究证实，TEG能够对不同抗血小板药物的抗血小板功能进行有效检测，对调整药物剂量具有重要的指导作用[5]。因此，笔者采用TEG对替格瑞洛和氯吡格雷在ACS患者PCI术后的抗血小板效果开展研究，旨在为临床提供指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2014年8月至2015年10月收治的行PCI治疗的ACS患者94例。纳入标准[6]：①均符合临床中高危ACS诊断标准；②冠脉造影提示至少存在1处冠脉狭窄，符合PCI治疗指征；③均为首次发病，并于发病后12 h内完成PCI；④年龄30～75岁；⑤治疗依从性好，均完成且自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①对本研究药物过敏者；②合并严重脑血管、肝肾肺等器官组织疾病；③近2周内曾服用非甾体抗炎药或糖皮质激素；④合并严重血液系统疾病或存在明显出血倾向者；⑤合并消化系统疾病或内分泌疾病者；⑥未持续完成治疗或更换药物者；⑦合并可诱发血流动力学紊乱的心律失常、NYHA为Ⅳ级；⑧妊娠期或哺乳期妇女。采用随机数字法将其分为观察组和对照组，每组47例。两组患者在性别、年龄、临床分型、植入支架数、合并疾病等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经院内伦理委员会审核批准。

表1 两组患者一般资料比较(例)

1.2 方法 两组患者PCI术前均服用他汀类药物、扩张冠脉药物及β受体拮抗剂治疗，并严格控制盐、脂肪摄入，于术前即刻静脉给予100 U/kg，口服负荷量300 mg阿司匹林(百年六福堂药业有限公司,H22021567,0.5 g)，同时术后口服阿司匹林，100 mg/d，并给予相同剂量低分子肝素抗凝处理。在此基础上，对照组患者术前口服负荷量300 mg氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司,H20056410,75 mg]，同时术后每日口服75 mg氯吡格雷，1次/d；观察组患者术前口服负荷量180 mg替格瑞洛(瑞典AstraZeneca AB,J20130020,90 mg)，术后每日口服90 mg替格瑞洛，2次/d。于术后24 h和1个月，采集两组患者的静脉血液3 mL，采用TEG检测经ADP途径和经AA途径的血小板抑制率。

1.3 观察指标 比较两组患者PCI术后24 h和1个月的经ADP途径和经AA途径的血小板抑制率，采用CFMS TEG(安徽省易丰合医疗科技有限公司)进行检测。随访12个月，分别统计两组患者的MACCE(不稳定型心绞痛、脑血管意外、急性心肌梗死、支架内再狭窄或血栓形成、心源性猝死)发生率和出血事件(大面积瘀斑、穿刺部位血肿、消化道大出血、牙龈黏膜出血、皮肤黏膜出血)发生率。

1.4 疗效标准 出血事件分级参照TIMI出血评分标准[7]：①主要出血：经影像学等手段证实颅内出血，或是可见出血，且血红蛋白(Hb)水平降低≥5 g/dL；②小出血：出现可见出血，且Hb水平降低3～5 g/dL；③轻微出血：出现可见出血，但Hb水平降低<3 g/dL。

2 结果

2.1 两组患者术后24 h和1个月经ADP和AA途径的血小板抑制率比较 术后24 h和1个月，观察组患者的经ADP途径血小板抑制率明显高于对照组(P<0.01)，而两组经AA途径血小板抑制率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2 两组患者术后24 h经ADP途径抑制血小板效果比较 术后24 h，对照组患者经ADP途径血小板抑制率<50.0%比例为34.04%，观察组为10.64%，明显低于对照组(χ2=7.42,P<0.01)，见表3。

表2 两组患者术后24 h和1个月的经ADP和AA途径的血小板抑制率比较

表3 两组患者术后24 h经ADP途径抑制血小板效果比较(例，%)

2.3 两组患者出血事件发生率比较 随访12个月内，观察组患者的出血事件发生率为4.26%，对照组为6.39%，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.21，P>0.05)，见表4。

表4 两组患者出血事件发生率比较(例，%)

2.4 两组患者MACCE发生率比较 随访12个月内，观察组患者的MACCE发生率为6.39%，对照组为23.42%，观察组明显低于对照组(χ2=5.37,P=0.02)，见表5。

3 讨论

ACS是危险性极强的心血管疾病，冠脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，所致冠脉血栓的形成是其主要的病理生理基础，患者以发作性胸痛、胸闷等症状为主，可诱发心律失常、心力衰竭甚至猝死的发生[8]，严重威胁患者的生命健康。目前，PCI是ACS最有效的治疗方案，但研究显示，PCI术后富含血栓的冠脉仍存在较高的血栓脱落及远端微循环栓塞危险，如抗血小板治疗不充分，可导致支架内再狭窄或血栓形成、不稳定心绞痛、脑血管意外等严重MACCE及出血事件的发生，直接影响术后预后质量，甚至可造成患者的死亡[9]。因此，ACS患者行PCI期间，有效的抗血小板治疗对提高预后质量意义重大，是治疗ACS的基石[10]。

阿司匹林联合氯吡格雷是临床标准的双联抗血小板治疗方案，在ACS患者PCI治疗中也有着广泛的应用，对抑制血小板活性具有较好的作用。但随着临床应用的深入，多项研究指出，人群对氯吡格雷的反应性有着明显差异，其中5.0%～44.0%在治疗过程中可出现氯吡格雷抵抗(GPGR)现象，直接增加术后MACCE风险[11-12]。同时，作为前体药物其需要代谢活化、药效缓慢，并对P2Y12受体呈不可逆抑制，停药后血小板功能恢复缓慢，因此很难实现完全满意的疗效。替格瑞洛是新型P2Y12受体拮抗剂，属于环戊三唑嘧啶类化合物，能够与P2Y12受体可逆性结合，发挥变构调节作用而抑制ADP[13]。研究证实，当ADP与P2Y12受体有效结合后，能有效激活G蛋白，并可导致受体结构改变，从而促进血小板聚集及分泌[14]。因此，替格瑞洛对P2Y12受体的拮抗，可阻断ADP信号传导，从而抑制血小板的活化，使受体处于非活化状态。同时，药理学研究证实，替格瑞洛可直接拮抗P2Y12受体，无需代谢活化过程，口服1.5 h即可达到血药浓度峰值，且其活性代谢产物AR-C124910XX同样具有抗血小板活性，可对血小板产生较好的抑制效果[15]。近年来国内研究发现，替格瑞洛较氯吡格雷具有更好的抗血小板作用，且能降低心血管事件及出血事件的发生。笔者就两种药物的抗血小板效果开展研究，采用TEG对血小板抑制率进行检测，结果显示，观察组术后24 h和1个月的经ADP抑制血小板效果明显优于对照组，表明替格瑞洛的抗血小板作用更强。但两组经AA途径血小板抑制率均较高，差异无统计学意义，这可能与绝大部分患者对AA抑制率高、个体差异及样本量小等因素有关。随访12个月结果显示，观察组的MACCE发生率显著低于对照组，这与替格瑞洛较氯吡格雷患者发生药物抵抗比例更少有关；观察组的ADP抑制率<50.0%比例为10.64%，明显低于对照组的34.04%；替格瑞洛治疗后，仅有2例患者出现小出血和轻微出血事件，未增加出血风险，治疗的安全性较高

表5 两组患者的MACCE发生率比较(例，%)

。

综上所述，替格瑞洛对ACS患者PCI术后的血小板抑制效果显著，明显减少心脑血管出血不良事件发生，且不会提高术后出血风险，值得在临床推广。

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Postoperative bleeding risk assessment in patients with PCI by a new antithrombotic drug-ticagrelor

OU Wu-hua1,OU YANG Wu-xiong2

(1.Department of Pharmacy,Sun Yixian Cardiovascular Hospital of Shenzhen,Shenzhen 518000,China;2. Outpatient Department,Shenzhen Liuhua Hospital,Shenzhen 518002,China)

Objective To evaluate the risk of bleeding after percutaneous coronary intervention (PCI) with ticagrelor and clopidogrel.Methods A total of 94 cases with acute coronary artery syndrome (ACS) was selected,who

PCI treatment in our hospital from August 2014 to October 2015.The patients were randomly divided into control group and observation group,47 cases in each group.Control group was given aspirin and clopidogrel treatment,and observation group were treated with aspirin and ticagrelor.At 24 h and 1 month after PCI,the platelet inhibition ratio through ADP and AA pathway of the two groups were compared by TEG.The incidence of major adverse cardiovascular events (MACCE) and bleeding events in the two groups were followed up for 12 months.Results At 24 h and 1 month after PCI,the ADP-induced platelet inhibition ratio of observation group was significantly higher than that of control group (P<0.01);at 24 h after PCI,the percentages of patients with ADP-induced platelet inhibition ratio<50% in control group (34.04%) was significantly higher than that of observation group (10.64%) (χ2=7.42,P<0.01).After a followed-up for 12 months,the incidence rate of MACCE in observation group (6.39%) was significantly lower than that of control group (23.42%) (χ2=5.37,P=0.02),but the incidence of bleeding events between the two groups had no significant difference (P>0.05).Conclusion Ticagrelor has significant effect on platelet suppression after PCI in patients with ACS.It can reduce the occurrence of adverse events of cardiovascular and cerebrovascular bleeding,and will not increase the risk of postoperative bleeding.It is worthy of clinical promotion.

Ticagrelor;Clopidogrel;PCI;Bleeding risk

2016-12-01

1.深圳市孙逸仙心血管医院药剂科，深圳 518000；2.深圳市流花医院药物维持治疗门诊，深圳518002

10.14053/j.cnki.ppcr.201707011