宫内生长受限对早产儿脑功能发育的影响

付 薇刘 颖刘 敬

1.南方医科大学陆军总医院临床医学院附属八一儿童医院(广东广州 510515)；2.北京市朝阳区妇幼保健院新生儿科（北京 100101）

宫内生长受限对早产儿脑功能发育的影响

付 薇1，2刘 颖2刘 敬1，2

1.南方医科大学陆军总医院临床医学院附属八一儿童医院(广东广州 510515)；2.北京市朝阳区妇幼保健院新生儿科（北京 100101）

目的探讨宫内生长受限（IUGR）对早产儿脑功能发育的影响。方法采用NicoletOne脑功能监护仪对2015年1月至2016年2月住院、胎龄32～36周的110例早产儿，其中小于胎龄儿（SGA）50例、适于胎龄儿（AGA）60例，于生后72 小时内进行监测，每次连续监测4～6 小时，比较两组早产儿脑电波形的连续性、睡眠-觉醒周期、爆发间期、最低和最高电压等指标的差异。结果SGA组振幅整合脑电图（aEEG）连续性脑电图及睡眠-觉醒周期的出现率及最高、最低电压值均低于AGA组，爆发间期则长于AGA组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。在SGA组中，出生体质量＜P3组、P3～P5组、P5～P10组之间aEEG的连续性脑电图及睡眠-觉醒周期的出现率、爆发间期、最低和最高电压差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论SGA早产儿连续性脑电图及睡眠-觉醒周期性出现率减少，爆发间期相对延长，最高及最低电压降低，提示IUGR一定程度上延迟或抑制了早产儿脑功能的发育。

胎儿生长受限； 脑功能； 振幅整合脑电图； 早产儿

据估计，72%不明原因的胎儿死亡、52%的死产和10%的围产儿死亡与宫内生长受限（intrauterine growth restriction，IUGR）有关，约30%的IUGR患儿存在宫内慢性缺氧，并对远期预后产生明显的不良影响[1]。作为IUGR的结果，小于胎龄儿（small for gestational，SGA）在我国部分省市的发生率高达8.8%，其中女婴高于男婴（9.8%对 7.8%），早产儿高于足月儿（16.4% 对7.9%）[2]。且围生期死亡率，神经系统损伤（如颅内出血及脑室周围白质损伤），代谢异常（如低血糖），消化系统、循环系统、呼吸系统等各系统疾病的发生率均显著增加[3,4]。近年来，IUGR对胎儿脑发育的不良影响受到高度关注，并被认为是儿童脑瘫的首要独立高危因素[5]。本项目组前期研究证实，IUGR对足月儿远期神经系统发育造成一定程度的不良影响[6]。本研究通过应用NicoletOne脑功能监护仪监测生后72 小时内早产SGA与同期出生的早产适于胎龄儿（appropriate for gestational age，AGA）振幅整合脑电图（aEEG）的变化，以了解IUGR对早产儿脑功能发育的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月至2016年2月在陆军总医院附属八一儿童医院新生儿科住院的早产儿为研究对象。研究对象入选标准：①出生胎龄32～36周；②出生3天内进行脑电图监测，且时长达到4～6 小时（在8:00 am到8:00 pm时间内监测）；③排除家属拒绝者，aEEG记录前或过程中使用可能影响脑电活动药物者，生命体征不稳定者，有颅内出血、脑软化、胆红素脑病、低血糖脑病、胎儿窘迫、窒息缺氧史、颅内感染等可能导致脑损害疾病者，凝血功能障碍需要呼吸支持者，有明显或危及生命的先天性畸形者，双胎及多胎新生儿。

IUGR是指各种病理性因素导致胎儿在宫内生长受到限制，生长速度低于其应有的速度，未能达其遗传的生长潜能，出生后多表现为小于胎龄儿，后者是指出生体质量低于同性别、同胎龄儿平均体质量第10百分位数的新生儿。入选研究对象根据胎龄和出生体质量的关系，分为SGA组和AGA组；SGA组又根据其出生体质量进一步分为＜P3、P3～P5、P5～P103组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 制作aEEG监测表格，记录所有入选早产儿的住院号、姓名、出生体质量、出生日期、性别、胎龄、血糖值、胆红素值、监测时间、aEEG异常情况、记录日期等资料。

1.2.2 aEEG记录 对早产儿进行剃发、定位、戴弹力网帽、清洁局部头皮，并对盘状电极消毒、清洁，用专用导电膏充满盘状电极。校正仪器后，在NicoletOne仪器中输入早产儿基本信息，参考国际10～20标准电极安放标准，将电极安放在大脑双侧，2个电极点距离75 mm，参考电极放置距头顶中央25 mm的额中线上，如前额：Fp1、Fp2，颞区：T3及T4、REF、CZ与PZ中点。使用NicoletOne脑功能监护仪的6个电极采集信号，对生后3天内的两组早产儿进行aEEG监测，监测时间为4～6 小时。在整个记录过程中持续进行电阻监测，保证盘状电极与头皮之间的电阻＜20 kΩ，带通滤波范围为0.5～30 Hz。记录的图形是以振幅形式出现的波谱带（aEEG），同时记录原始脑电图（rawEEG）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数范围）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SGA和AGA早产儿基本资料及aEEG比较

共入选110例早产儿，其中SGA组50例，AGA组60例。SGA和AGA两组间性别比和出生胎龄的差异无统计学意义（P＞0.05），出生体质量差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患儿的基础疾病为单纯性低血糖、黄疸、肺炎等。SGA组连续性脑电图及睡眠-觉醒周期的出现率，最高、最低电压值均低于AGA组；SGA组的爆发间期则长于AGA组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表1，图1、2。

图1 小于胎龄早产儿aEEG表现

2.2 SGA中低出生体质量程度对aEEG的影响

在SGA组中，出生体质量＜P3患儿28例，P3～P59例，P5～P1013例。出生体质量＜P3组、P3～P5组、P5～P10组之间连续性脑电图及睡眠-觉醒周期的出现率、爆发间期、最低和最高电压差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

图2 适于胎龄早产儿aEEG表现

3 讨论

IUGR不仅可增加围产期不良事件，还可对发育中的脑组织结构、代谢、近远期的功能造成不同程度的损害，导致患儿远期神经行为异常、学龄期学习能力降低以及成年后多种神经功能障碍[6,7]。IUGR患儿脑损伤始于宫内，延续到生命的全过程。相关研究发现，SGA患儿不同区脑细胞总数的增长速度明显慢于AGA患儿，头围也相应减小，在缺氧的情况下，SGA患儿脑细胞凋亡增加，脑组织超微结构也会受到一定程度的影响。IUGR可引起大脑神经元异常迁移，髓鞘形成延迟，皮质、海马和小脑神经元细胞减少[8-10]。胎儿脑质量降低，脑细胞体积偏小，脑细胞的正常结构发生改变，脑细胞能量代谢障碍，脑细胞凋亡增加以及有关神经因子、脑细胞酶、蛋白的表达障碍，从而影响胎儿的脑发育，且此种影响持续时间长，不容易恢复[11-13]。以CFM6000型振幅整合脑电图仪监测生后3天内足月儿的脑功能发现，SGA患儿脑电波连续性差、缺乏睡眠-觉醒周期、爆发间期延长、最高电压和最低电压均低[14]，表明 IUGR可在一定程度上抑制新生儿脑功能发育。IUGR不仅影响宫内胎儿脑发育，而且造成生后脑功能成熟障碍，使远期神经系统发育落后，运动、情感、行为、认知及语言功能障碍，注意力不集中，焦虑，心理压力，精神问题，学习、记忆功能及专业表现差，智商及成年期学术成就低等神经系统的一系列后遗症[15-18]。

表1 SGA和AGA早产儿基本资料及aEEG比较

表2 低出生体质量程度对早产儿脑功能发育影响

在临床上，可以依据临床表现及影像学检查评估新生儿脑损害，但是影像学检查并不能反映脑功能状态，目前广泛使用的aEEG对脑功能评估具有高度的敏感性和特异性，能够评价多种病理因素对脑功能造成的不良影响[19-21]，并能给高危新生儿提供早期诊断及治疗。采用aEEG对新生儿重症监护病房危重患儿进行检测发现，aEEG背景活动、睡眠-觉醒周期分类以及脑功能监测的综合评分与患儿临床预后存在相关性[22]，提示aEEG可以作为高风险患儿脑功能监测工具，并可用于评估危重患儿的脑功能损伤严重程度及近期预后。目前aEEG多应用于足月儿的监测，很少用于评估早产儿，尤其早产SGA的脑功能状况。但现有的研究结果表明，aEEG在早产儿脑功能监护中应用价值极高。使用aEEG检测胎龄＜32周早产儿，发现72小时内aEEG异常的早产儿神经发育预后较差，并且可能出现脑白质损伤[23]；男性早产儿aEEG可能存在较低的Burdjalov评分和较高的爆发数量[24]，可能出现脑发育成熟延迟；使用脑功能监护仪监测发现，胎龄≤33周早产儿aEEG波形连续性显著低于胎龄＞33周早产儿，胎龄＞33周早产儿连续性电压出现率呈显著上升趋势，且睡眠-觉醒周期出现率也明显增加，胎龄＞36周早产儿均有睡眠-觉醒周期[20]。

早产儿脑发育过程中aEEG有其自身的变化规律。本研究结果表明，在一定程度上，IUGR对早产儿脑功能发育产生不利影响，导致早产儿脑功能发育成熟延迟或受损，aEEG的连续性及睡眠-觉醒周期减少，爆发间期相对延长，最高电压及最低电压降低。因此，为减轻或避免IUGR对早产儿造成远期神经系统损害，应尽早采取积极措施，重视对SGA早产儿脑发育及脑功能的早期监测。

本研究对SGA早产儿中不同出生体质量百分位数组的aEEG的变化进行比较，结果表明不同低出生体质量的SGA早产儿aEEG变化无明显差异，提示低出生体质量程度不会对早产SGA脑功能发育造成明显损害。

总之，本研究使用NicoletOne脑功能监护仪监测生后72小时内SGA和AGA早产儿的aEEG变化，结果表明IUGR使早产儿脑电波连续性及睡眠-觉醒周期出现率明显减少、爆发间期相对延长、最高电压和最低电压降低。IUGR对早产儿及足月儿脑功能发育均能造成一定程度不利影响，神经系统受损后一般很难恢复，发生远期后遗症的可能性大，治疗效果及预后较差，所以应尽早采取措施，正确地认识和评价早产儿脑发育成熟度及脑功能状况，抓住最佳治疗时机。但本研究样本量较少，研究开展时间短，未能对该人群行长期随访以明确其神经系统发育预后，有待进一步研究。

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The effect of intrauterine growth restriction on the development of brain function in premature infants

FU Wei1,2,LIU Ying2, LIU Jing1，2(1. Bayi Children's Hospital Af fi liated to The Clinical Medical College of Southern Medical University,Guangzhou 510515, Guangdong, China; 2. Department of Pediatrics, Beijing Chaoyang Maternal and Child-Care Centre,Beijing 100101, China)

ObjectiveTo explore the effect of intrauterine growth restriction (IUGR) on the development of brain function in premature infants.MethodsA total of 110 premature infants of gestation age of 32-36 weeks were monitored by NicoletOne neonatal cerebral function monitor within 72 hours after birth during January 2015 to February 2016. There were 50 small for gestational age infants (SGA) and 60 appropriate for gestational age infants (AGA). They were continuously monitored for 4-6 hours every time, and the indices of aEEG continuity, sleep wake cycle (SWC), inter-burst interval (IBI), minimum and maximum voltage were compared between two groups.ResultsThe frequency of aEEG continuity, the rate of SWC, and the maximum and minimum voltage in SGA group were all lower than those in AGA group, while the IBI was longer than that in AGA group, and there were signifcant differences (P＜0.05). The frequency of aEEG continuity, the rate of SWC, IBI, and the minimum and maximum voltage were similar (allP＞ 0.05) among birth weight ＜P3group,P3～P5group andP5～P10group in SGA children.ConclusionSGA premature infants have a decreased rate of aEEG continuity and SWC, longer IBI, and lower maximum and minimum voltage. It is suggested that IUGR inhibits or delays the brain function development of premature infants to a certain extent .

intrauterine growth restriction; cerebral function; aEEG; premature infant

2016-11-16)

(本文编辑：蔡虹蔚)

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.07.013

国家自然科学基金资助项目（No.81471087）

刘敬 电子信箱：liujingbj@sina.com