左西孟旦注射液应用于重度主动脉瓣狭窄合并心力衰竭患者的初步研究

赵振燕，宋光远，张文佳，周政，牛冠男，张昊，张倩，滕思勇，罗彤，杨跃进，吴永健

左西孟旦注射液应用于重度主动脉瓣狭窄合并心力衰竭患者的初步研究

赵振燕，宋光远，张文佳，周政，牛冠男，张昊，张倩，滕思勇，罗彤，杨跃进，吴永健

目的：探索左西孟旦注射液应用于重度主动脉瓣狭窄合并心力衰竭患者的安全性和疗效，分析用药前后心功能和症状改善情况，从而指导临床治疗。

方法：选择2014-01至2015-12入住我院的20例患者，入选标准：超声心动图证实为重度主动脉瓣狭窄、左心室射血分数（LVEF）≤45%且纽约心脏协会（NYHA） 心功能分级III~IV级、用常规抗心力衰竭治疗效果不佳的患者。具体试验方法：给予左西孟旦注射液0.1 μg/（kg· min）持续静脉泵入24 h，在用药前后分别进行超声心动图检测，记录用药前后LVEF、呼吸困难程度、心功能分级及血浆N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平。对比用药前后心功能和临床症状的改善情况。

结果：用药后患者心功能分级较用药前好转（P=0.025），NT-proBNP水平在用药后有明显下降[（9101.6±7368.0）pg/ml vs （13776.5±9503.7）pg/ml，P=0.018]， 较用药前差异均有统计学意义。患者用药前后LVEF[（31.1±7.5）% vs（33.1±8.5）%，P=0.078]、平均心率 [（79.6±13.8）次/min vs （82.8±9.5）次/min，P=0.200]、收缩压[（99.6±11.7）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） vs （97.2±12.1）mmHg，P=0.071]差异无统计学意义。用药后24 h患者呼吸困难明显好转者和好转者分别占40%（8/20）、50%（10/20）。

结论：初步探索性研究证实左西孟旦注射液可改善重度主动脉瓣狭窄伴心力衰竭患者的心功能分级，缓解呼吸困难症状，降低NT-proBNP水平，具有一定的安全性和耐受性。

心力衰竭；主动脉瓣狭窄；左西孟旦

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:655.)

重度主动脉瓣狭窄合并严重心力衰竭常常无法进行外科换瓣手术，而单纯采用药物保守治疗预后差[1，2]。经皮主动脉瓣置换术为此类患者提供了希望，但严重心力衰竭增加围手术期并发症、死亡风险[1]。因此，需积极改善心功能、改善预后。目前治疗严重心力衰竭除针对病因外主要方法包括应用静脉利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药物等。正性肌力药物是目前治疗严重心力衰竭的常用药物，但传统正性肌力药物会增加心肌耗氧量、引起心律失常或心肌缺血，几乎无法应用于主动脉瓣狭窄患者。新型正性肌力药物左西孟旦（1evosimendan）注射液在增加心肌收缩的同时不增加心肌耗氧量，兼有血管扩张的独特作用优势。多项国外临床试验证明[3-6]，心力衰竭患者使用左西孟旦注射液可显著改善症状，提高每搏心输出量和左心室射血分数（LVEF），降低死亡率。但这些研究均未包含主动脉瓣狭窄合并心力衰竭患者。本研究将探索左西孟旦注射液应用于重度主动脉瓣狭窄合并心力衰竭患者的安全性和疗效，分析用药前后心功能和症状改善情况，为临床上此类患者的治疗提供指导依据。

1 资料与方法

对象：2014-01至2015-12入选连续入住我院经超声心动图证实为重度主动脉瓣狭窄、LVEF≤45%且纽约心脏协会（NYHA） 心功能分级III~Ⅳ级的患者，这些患者用常规抗心力衰竭治疗（如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、小剂量血管扩张剂等）但效果不佳。排除标准：心率大于140次/min；静息仰卧状态收缩压>180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或<80 mmHg；恶性心律失常包括室性心动过速、高度房室传导阻滞、病态窦房结综合征（经心脏起搏器治疗者除外）；肥厚型梗阻性心肌病、严重的肝、肾功能不全（丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶>4倍正常值上限，肌酐清除率<15 ml/min）、严重精神疾患或对左西孟旦成份过敏者。患者均签署知情同意书，共纳入符合标准患者20例。

重度主动脉瓣狭窄诊断标准：符合2014 美国心脏协会/美国心脏病学会关于瓣膜病诊疗指南规定诊断标准[7]即：主动脉瓣最大血流速度>4.0 m/s，或平均跨瓣压差≥40 mmHg，一般情况下主动脉瓣瓣口面积≤1.0 cm2。

方法：记录患者年龄、性别、吸烟、合并症等一般情况。全部患者在接受现有标准抗心力衰竭治疗基础上，再考虑给予左西孟旦注射液治疗，为防止低血压不予负荷剂量，药物维持量0.1 μg/（kg·min）静脉泵入，持续24 h。根据血压调整剂量。在静脉滴注期间，患者如不能耐受或出现收缩压<75 mmHg伴有下列一项或多项症状：头晕目眩、乏力、视物模糊；心率>140 次/min且至少持续10 min或心率与基线相比增加>25 次/min等不良反应，静脉滴注剂量减为原静脉滴注剂量的一半。如果受试者还是不能耐受，则停止给药。在用药前和停止用药后第1~3天进行超声心动图检测（采用Simpson法），记录左西孟旦注射液用药前后血压、心率、LVEF、呼吸困难、心功能分级、肝肾功能及血浆N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平。如使用多巴胺注射液，则剂量通常为100 μg/min或者1 μg/（kg·min）静脉泵入，起到轻度扩血管作用。

呼吸困难评分及改善级别评价：呼吸困难评分标准：平卧位、夜间阵发性呼吸困难、半卧位、坐位呼吸分别记为1、2、3、4分。呼吸困难改善级别评价：明显好转：前后评分差值为2~3分；好转：前后评分差值为1分；无变化：前后评分差值为0分；恶化：前后评分差值为-1分以下。

统计学处理：所有数据用统计学软件包SPSS 20.0处理，计量资料以均数±标准差表示，计数资料采用百分比或者率表示，计量资料治疗前后的比较采用配对t检验或者秩和检验，计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

患者临床基线资料分析（表1）：患者年龄范围53~85岁，平均年龄（71.65±6.50）岁，男性患者占85%（17/20）。主动脉瓣重度狭窄伴重度反流、轻中度~中度反流分别占15%（3/20）、50%（10/20）。主动脉瓣狭窄情况：平均跨瓣压差（50.40±17.96）mmHg，主动脉瓣瓣口面积（0.57±0.18）cm2，最大流速（4.40±0.74）m/s。

左西孟旦注射液用药前后安全性分析（表2）：用药期间，无一例患者因低血压、心动过速或其他不良反应终止药物使用。无一例患者出现低血压、心动过速、早搏、心肌缺血、恶心、便秘、腹泻、呕吐、血红蛋白降低等不良反应。患者用药后平均心率稍高于用药前平均心率[（82.8±9.5）次/min vs（79.6±13.8）次/min，P=0.200]，用药后平均收缩压稍低于用药前平均收缩压[（97.2±12.1）mmHg vs（99.6±11.7）mmHg，P=0.071]，但差异均无统计学意义；天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、肌酐水平、尿素氮水平用药前后比较差异亦无统计学意义（P均>0.05）。

左西孟旦注射液用药前后心功能和NT-proBNP变化情况（表2）：患者用药后LVEF较用药前有 上 升 趋 势[（33.1±8.5）% vs （31.1±7.5）%，P=0.078]，但二者差异无统计学意义。用药后患者心功能分级较用药前有好转，差异有统计学意义（P=0.025）。NT-proBNP水平在用药后明显下降[（9101.6±7368.0）pg/ml vs （13776.5±9503.7）pg/ml，P=0.018]，差异有统计学意义。

表2 患者左西孟旦注射液用药前后临床资料分析（±s）

患者用药前后呼吸困难改善情况：用药前平卧位、夜间阵发性呼吸困难、半卧位、坐位呼吸分别占15%（3/20）、50%（10/20）、20%（4/20）、15%（3/20），用药后24小时呼吸困难明显好转患者占40%（8/20），好转者占50%（10/20），无变化者占10%（2/20）。

3 讨论

重度主动脉瓣狭窄合并严重心力衰竭患者常失去换瓣手术机会，而单纯采用药物治疗预后差。即使经皮主动脉瓣置换术为此类患者提供了希望，但也需积极改善心功能才能进行介入治疗，因为心力衰竭增加围手术期并发症和死亡风险。而心力衰竭是全球面临的重大公共卫生问题，重度主动脉瓣狭窄合并心力衰竭是我们治疗的难点所在。如何改善心功能从而为患者提供外科换瓣或经皮主动脉瓣置换术机会或提高生活质量是我们治疗的关键所在。传统正性肌力药物可有效改善心功能，但对于主动脉瓣狭窄患者使用受限。左西孟旦注射液因其独特的药理机制为解决上述问题提供了新的思路。我们探索了其用于重度主动脉瓣狭窄合并心力衰竭患者的安全性和疗效，观察其改善此类患者心功能和预后的效果，为重度主动脉瓣狭窄合并心力衰竭治疗提供指导依据。作为初步探索性研究，本研究发现左西孟旦注射液可安全应用于重度主动脉瓣狭窄伴心力衰竭患者，可显著降低NT-proBNP水平并改善呼吸困难。

目前高龄主动脉瓣狭窄患者的病因以老年退行性变为主[8]。本研究中，患者年龄偏高，合并症较多，同国外流行病学调查类似。美国最大的流行病学调查研究显示，大于75岁的老年患者中有2.8%合并有中至重度主动脉瓣狭窄，而18~45岁患者中只占0.2%[9]。欧洲心脏调查评估了5 001例中至重度瓣膜病患者，56%的患者年龄大于70岁，36%的患者至少有1项合并症[10]。高龄往往预示着虚弱状态，提示预后不佳[11]。

在用药安全性和疗效方面，本研究发现，左西孟旦注射液可明显降低重度主动脉瓣狭窄伴心力衰竭患者的NT-proBNP水平，改善呼吸困难症状。Garcia-Gon zalez、Hoefer等[12-14]发表的十余例重度主动脉瓣狭窄合并严重心力衰竭患者应用左西孟旦注射液病例报道结果显示，用药后患者血流动力学参数改善，LVEF、心排血量指数上升，体循环、肺循环阻力下降，NT-proBNP水平下降，心力衰竭症状改善。左西孟旦注射液用于非动脉瓣狭窄合并心力衰竭患者的众多国内外临床研究亦证实[3-6，15]：心力衰竭患者使用左西孟旦后可显著改善症状，提高每搏心输出量、LVEF，降低NT-proBNP水平；用于心脏手术患者可以缩短术后康复时间，对缺血及再灌注损伤心肌有保护作用，且具有良好耐受性和安全性。与上述病例报道不同，本研究未发现LVEF明显升高，考虑与超声心动图测量时间点不统一、非专人测量、药物相互作用有关。目前严重心力衰竭的主要治疗策略是应用静脉利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药物等使患者血液动力学稳定，以缓解症状或改善预后[16]。但对于主动脉瓣狭窄合并心力衰竭患者来说，药物选择受限：传统正性肌力药物如米力农和多巴酚丁胺易引起心肌耗氧量增加进而导致心肌缺血或促发心律失常发作，通常不用于此类患者；血管扩张剂易引起低血压，此类患者也应慎用。但UNLOAD研究证实，应用血管扩张剂如小剂量硝普钠在重度主动脉瓣狭窄合并心力衰竭患者中有良好的疗效[15]，该研究对血管扩张剂无法用于重度主动脉瓣狭窄患者的传统理念提出了质疑和挑战。左西孟旦注射液作为一种新型的正性肌力药物，具有独特的Ca2+增敏和KATP通道开放双重作用机制，表现为增强心肌收缩力但不增加耗氧量，扩张冠状动脉及外周血管作用以提高各重要组织器官的血流量，同时具有保护心肌和预防缺血-再灌注损伤的作用，且因增加肌钙蛋白对Ca2+的敏感性，不增加心肌细胞内[Ca2+]，甚至有抗Ca2+超载作用，故无致心律失常的危险性。从左西孟旦药物机理看，此药适合主动脉瓣狭窄的治疗。本研究未发现室性早搏、心动过速或其他心律失常，在肝、肾功能方面亦未发现不良影响，提示左西孟旦注射液具有一定安全性和耐受性，与既往研究报道相同。

本研究中尚有许多不足。首先，本研究样本量和观察指标较少，且部分病例是回顾性病例，进一步的随机、前瞻、双盲对照临床研究已经在开展，会得出更多证据和确切结论。其次，未行Swan-Ganz导管检查，缺乏用药中、前后肺毛细血管楔压、心脏指数、心输出量、体循环阻力等更加客观的指标变化情况。

总之，本研究作为探索性研究，初步证实左西孟旦注射液可改善重度主动脉瓣狭窄伴心力衰竭患者的心功能，减轻呼吸困难症状，降低NT-proBNP水平，具有一定的安全性和耐受性。本研究为拓宽重度主动瓣狭窄合并心力衰竭治疗的药物选择范围提供了初步的指导依据。

[1] Leon MB, Smith CR, Mack M, et al. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med, 2010, 363: 1597-1607.

[2] Malaisrie SC, Iddriss A, Flaherty JD, et al. Transcatheter aortic valve implantation. Curr Atheroscler Rep, 2016, 18: 27.

[3] Follath F, Cleland JG, Just H, et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet, 2002, 360: 196-202.

[4] Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE randomized trial. JAMA, 2007, 297: 1883-1891.

[5] Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebocontrolled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J, 2002, 23:1422-1432.

[6] Dernellis J, Panaretou M. Effects of levosimendan on restrictive left ventricular filling in severe heart failure: a combined hemodynamic and Doppler echocardiographic study. Chest, 2005, 128, 2633-2639.

[7] Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol, 2014, 63: 2438-2488.

[8] Iung B, Baron G, Butchart EG, et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J, 2003, 24: 1231-1243.

[9] Nkomo V T, Gardin J M, Skelton T N, et al. Burden of valvular heart diseases: a population-based study. Lancet, 2006, 368: 1005-1011.

[10] Wong C Y, Green P, Williams M. Decision-making in transcatheter aortic valve replacement: the impact of frailty in older adults with aortic stenosis. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2013, 11: 761-772.

[11] Stortecky S, Schoenenberger AW, Moser A, et al. Evaluation of multidimensional geriatric assessment as a predictor of mortality and cardiovascular events after transcatheter aortic valve implantation. JACC Cardiovasc Interv, 2012, 5: 489-496.

[12] Garcia-Gonzalez MJ, Jorge-Perez P, Jimenez-Sosa A, et al. Levosimendan improves hemodynamic status in critically ill patients with severe aortic stenosis and left ventricular dysfunction: an interventional study. Cardiovasc Ther, 2015, 33: 193-199.

[13] Caetano F, Mota P, Barra S, et al. Use of levosimendan in critically ill patients with severe aortic stenosis and left ventricular dysfunction. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2012, 1: 281-284.

[14] Hoefer D, Jonetzko P, Hoermann C, et al. Successful administration of levosimendan in a patient with low-gradient low-output aortic stenosis. Wien Klin Wochenschr, 2006, 118: 60-62.

[15] Prior DL, Flaim BD, Macisaac AI, et al. Pre-operative use of levosimendan in two patients with severe aortic stenosis and left ventricular dysfunction. Heart Lung Circ, 2006, 15: 56-58.

[16] Sharma M, Teerlink J R. A rational approach for the treatment of acute heart failure: current strategies and future options. Curr Opin Cardiol, 2004, 19: 254-263.

Preliminary Study of Levosimendan on Patients With Severe Aortic Stenosis and Heart Failure

ZHAO Zhen-yan, SONG Guang-yuan, ZHANG Wen-jia, ZHOU Zheng, NIU Guan-nan, ZHANG Hao, ZHANG Qian, Teng Si-yong, LUO Tong, YANG Yue-jin, WU Yong-jian.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Corresponding Author: WU Yong-jian, Email: fuwaiwyj@163.com

Objective: To explore the safety and efficacy of levosimendan in treating the patients with severe aortic stenosis and to analyze the cardial function before and after medication in order to guide clinical treatment.

Methods: A total of 20 patients admitted in our hospital from 2014-01 to 2015-12 were enrolled with the standard of echocardiography confirmed severe aortic stenosis, left ventricular ejection fraction (LVEF)≤45%, NYHA III-IV and inefficacy for conventional anti-heart failure drug therapy. The patients received intravenous infusion of levosimendan at 0.1μg/(kg·min) by persistent pumping for 24 hours. Echocardiography, LVEF, dyspnea condition, NYHA grading and plasma levels of NT-proBNP were recorded pre- and post-medication to compare the cardiac function and symptoms of levosimendan therapy.

Results: After levosimendan treatment, NYHA grade was improved, P=0.025 and NT-proBNP was reduced (9101.6±7368.0) pg/mLvs (13776.5±9503.7) pg/mL, P=0.018. The following parameters were similar before and after levosimendan therapy: LVEF (31.1±7.5)% vs (33.1±8.5)%, P=0.078, the average heart rate (79.6±13.8) bmp vs (82.8±9.5)bmp, P=0.200 and systolic blood pressure (99.6±11.7) mmHg vs (97.2±12.1) mmHg, P=0.071. There were 40% (8/20) patients with obviously improved and 50% (10/20) with improved dyspnea symptoms after levosimendan treatment.

Conclusion: Our preliminary study presented that levosimendan could improve NYHA grading, remit dyspnea symptom and reduce blood NT-proBNP level in patients with severe aortic stenosis and heart failure; it had safety and tolerability at certain degree in clinical practice.

Heart failure; Aortic stenosis; Levosimendan

2017-03-02）

(编辑：汪碧蓉)

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 冠心病诊治中心

赵振燕 主治医师 博士研究生 主要从事冠心病和经导管主动脉瓣置换术相关临床研究 Email:zhaozhenyan-82@163.com通讯作者：吴永健 Email:fuwaiwyj@163.com

R541

A

1000-3614（2017）07-0655-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.008