乳制品与癌症患病风险关系的研究进展

宋小妹，李晓幸，张俊飞，郭淑芹

(1河北大学化学与环境科学学院，河北保定 071002；2药物化学与分子诊断教育部重点实验室(河北大学)，河北保定 071002；3保定市第一中心医院，河北保定 071000)

乳制品与癌症患病风险关系的研究进展

宋小妹1，2，李晓幸1，2，张俊飞3，郭淑芹3

(1河北大学化学与环境科学学院，河北保定 071002；2药物化学与分子诊断教育部重点实验室(河北大学)，河北保定 071002；3保定市第一中心医院，河北保定 071000)

综述现有的流行病学研究、实验室研究和Meta分析，并分析乳制品及其中各种成分对癌症发病风险的影响。目前的Meta分析和WCRF/AICR报告得出，乳制品和乳腺癌、卵巢癌的发病率无关联，而过量乳制品是前列腺癌的危险因素，适量乳制品对结肠癌可能有保护作用；乳制品中增加癌症风险的成分可能是饱和脂肪、激素和环境污染物，起保护作用的一般为维生素D、乳糖、乳酸菌和某些不饱和脂肪酸。因此，按照《中国居民膳食指南(2016)》的推荐量(300g/d)摄入乳制品是安全并有益的；国家应加强对乳制品行业的管制，防止过量的激素和污染物对民众健康和行业形象产生不良影响。

乳制品；牛奶；癌症；激素；脂肪；钙；研究进展

现今，癌症虽然不再是死亡的代名词，饮食被认为是癌症发病率上升的重要因素。例如近年来的研究推测，西方膳食中摄入量较高的乳制品是前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌等癌症发病和死亡的危险因素。

乳制品本是优质蛋白和钙质的主要来源，常见的乳制品中全脂牛奶、低脂牛奶、脱脂牛奶、酸奶是我国居民摄入乳制品的主要途径。近20年来，随着我国经济水平的提高，乳制品消费呈直线上升，膳食模式有向西方靠拢的趋势。因此，澄清“牛奶致癌”的争议在我国有着更为深刻的现实意义。

自20世纪80—90年代起，出现了大量关于乳制品与癌症关系的流行病学研究，包括病例对照研究和队列研究。但由于研究设计的缺陷和研究中的随机误差，这些研究的结论不够一致或有所分歧。有作者采用系统综述中的Meta分析方法，对以往独立研究的质量进行评价并对其结果进行综合分析，以达到提高统计检验功效，增加证据可信度的目的。因此，本综述以前人评价以往研究质量的Meta分析为基础，加入尚未纳入Meta分析的较新研究的结论，结合权威组织WCRF/AICR(世界癌症研究基金会和美国癌症研究所)的研究报告，试图对“牛奶致癌”的争议得出科学而全面的认识。乳制品与各类型癌症发病风险的关系以及乳制品中各成分的作用综述如下。

1 乳制品与癌症的关系

1.1 乳制品与前列腺癌关系分析

前列腺癌是世界上第二位最常见的男性癌症，虽然死亡率仅排第五位，却严重影响着患者的生活质量[1]。前列腺癌在北美、欧洲和澳洲尤为常见，但近年来在移居欧美的亚洲人种中的发病率也有上升。乳制品的大量摄入是典型的西方生活方式，也是主要的脂肪来源，因此乳制品对前列腺癌发病风险的影响已受到广泛关注。

由于Meta分析比独立的流行病学研究更为全面客观，相对于传统综述还有定量研究的优势，本综述采用对流行病学研究的Meta分析(表1)和Pooled Analysis作为判断(各种癌症均如此判断)。其他综述也作为参考，包括杨月欣等对各Meta分析的总结[2]和WCRF/AICR的研究报告。

其中，较早的Meta分析认识到了牛奶、乳制品和钙质的负面影响，但由于异质性和分析方法的局限，杨月欣等写于2010年的综述没有确认牛奶及乳制品的危险性[2]。较新的综述研究有WCRF/AICR 写于2014年的最新报告[8]和Aune等写于2015年的Meta分析。前者没有定论乳制品和钙质的危险性“令人信服”；但认为危险性“可能存在”[8]。后者则发现低脂牛奶、脱脂牛奶、奶酪以及膳食或乳制品中的钙质均可能增加前列腺癌总的发病风险，而全脂牛奶降低发病风险[7]。Aune等得出与前人不同的结论，原因可能在于随着时间的推移，某些新纳入的研究设计更为合理，增加的样本数也增强了统计功效；某些新纳入的研究也发现了乳制品与前列腺癌风险的相关性。2013年4月(即最新Meta分析的数据时间范围)之后，暂无相关的流行病学研究，细胞和动物实验也未能得出一致结论。这一领域日后的研究方向在于：探索乳制品各成分中除脂肪和钙质外的其他危险因素，以及深入调查前列腺癌的不同阶段与乳制品摄入的关系。

表1 乳制品与前列腺癌患病风险关系的综述研究

注：+代表“危险因素”、-代表“保护性因素”、NS代表“无统计学意义”

1.2 乳制品与乳腺癌关系分析

乳腺癌已是全球发病率和死亡率最高的女性肿瘤，在欧美国家的情况尤为严重。随着婚育行为和生活习惯的改变，乳腺癌在中国的发病率也有明显上升，WHO 2014年统计数据已高达18万余例[1]。目前大多认为家族史、雌激素水平和生活方式是乳腺癌的危险因素。其中，饮食习惯导致脂肪堆积和雌激素生成增加这一事实已被普遍认可(表2)。

表2 乳制品与乳腺癌患病风险关系的综述研究

注：+代表“危险因素”、-代表“保护性因素”、NS代表“无统计学意义”。

早期研究以及杨月欣、范志红等的综述均未发现乳制品是乳腺癌的危险因素[2，9-10]WCRF/AICR发布于2010年的最新综述也没有给出确切结论[14]。但随着新研究的推进和设计的改善，较新的两项Meta分析则发现了乳制品的保护作用，并对乳制品推荐摄入量进行了深入挖掘[11-12]。之前的研究仅涉及乳制品最高摄入量与最低摄入量的比较，而最高摄入量大多要达到480g/日以上；此摄入量与中国民众的饮食习惯明显不符，也有可能增加其他种类癌症的发病风险。Zang 等[12]通过更为完善的数据和剂量反应关系分析，较为精确地得出“乳制品摄入量每增加250g/d，乳腺癌发病风险降低3%”的结论，为膳食指南的制订提供了有力支持；并引入亚洲人群的病例对照研究，增强了对中国情况的指导意义[12]。2014年1月(即最新Meta分析的数据时间范围)之后，几项流行病学研究结论各异。

因此，现阶段对乳制品的作用没有得出一致结论，但基本可以判定不是危险因素。日后的研究方向在于对各类乳制品作用和绝经状况的单独研究、对未曾诊断出的早期癌症的区别对待，以及增加亚洲人群的队列研究而改进统计可信度。

1.3 乳制品与卵巢癌关系分析

卵巢癌死亡率位居妇科肿瘤之首，并因为易于扩散的特点和早期诊断的困难性，它对女性健康构成严重威胁。卵巢癌的危险因素同样包括遗传、生殖和生活环境等。其中，Cramer等[15]较早地研究了膳食结构的负面影响，发现卵巢癌患者普遍摄入大量的全脂牛奶和黄油，并推测半乳糖成分增加卵巢癌的发病风险。随后，乳制品与卵巢癌发病率的关系成为研究热点(表3)。

注：+代表“危险因素”、-代表“保护性因素”、NS代表“无统计学意义”。

早期研究中，由于病例对照研究和队列研究方法的不同，前人结论各异。Liu 2015综合了近10年来的较新研究，并通过纳入Genkinger 2006的综述完善了队列研究信息，得知全脂牛奶在高摄入量时增加卵巢癌的发病风险，但无统计学意义；总之未发现低脂/脱脂奶、全脂奶、酸奶、乳糖等乳制品与卵巢癌风险的关联[19]。WCRF/AICR发表于2014年的最新综述对于乳制品的作用也没有得出一致性结论，且未发现牛奶、全脂牛奶、奶酪和酸奶和卵巢癌发病风险的相关性[20]。2014年2月(即最新Meta分析的数据时间范围)之后，几项流行病学研究也不认为乳制品和乳糖是危险因素。因此，目前可以得出牛奶和乳制品不增加卵巢癌发病风险的结论，但有待设计更为完善的大规模研究加以确证，乳制品对卵巢癌各亚型的影响也有待区分调查。

1.4 乳制品与结直肠癌关系分析

结直肠癌位居全世界癌症发病率的第三位和死亡率的第四位。近年来，结直肠癌在我国的发病率也有上升，一线城市发病率已接近西方发达国家水平。饮食习惯被公认是结直肠癌发病率的主要相关因素，乳制品的确切作用和最佳摄入量成为结直肠癌领域的研究热点(表4)。

表4 乳制品与结直肠癌患病风险关系的综述研究

注：+代表“危险因素”、-代表“保护性因素”、NS代表“无统计学意义”。结论中若无特殊说明，均代表对结直肠癌总发病率的影响。

早期研究虽受异质性和文献选择标准的干扰，但大多肯定乳制品和牛奶的保护作用。Aune等和Ralston等的较新研究也持基本相似的观点，而且进一步做了亚组分析以及剂量反应关系研究。特别是后者增加了对奶酪和酸奶的亚组研究，弥补了WCRF/AICR 2011报告的不足，并通过对乳制品成分的对比分析，为日后的研究提供了启示。后者的文献检索最为全面、选择标准更为客观，但对性别差异和癌症位点的分析不够详尽，也同样没有计算保护作用所需的最低摄入量[26]。

因此，可认为乳制品总体上降低了结直肠癌发病风险，WCRF/AICR 2011年的最新报告已把牛奶和钙质列为“可能的保护因素”[27]。几大Meta分析之后的实验室研究和流行病学研究也支持乳制品的保护作用。日后的研究重点既在于确认具有保护作用的最低摄入量，以便兼顾对前列腺癌等其他疾病的防控，也包括结直肠癌亚型和乳制品种类的深入调查。

1.5 乳制品与其他癌症关系分析

乳制品与其他癌症的关系，近年来也已引起关注。对于胃癌、肺癌、食道癌、口腔癌、喉癌、皮肤癌、卵巢癌和胆囊癌，AICR发布于2007年的研究报告暂未发现其与乳制品的关联，对于鼻咽癌、肝癌和胰腺癌则暂无系统研究[28]。近年来的相关研究有所增加，其结论颇有分歧(限于篇幅省略)，因为大多都没有把混杂因素加以校正或校正标准不一，乳制品分类和摄入量也没有清晰的标准，也没有关注癌症的分型和亚临床状态，都有待大规模、设计完善的前瞻性研究加以验证。以上成果暂时不能改变AICR研究报告“未发现关联”的结论，但能为研究报告的更新积累依据。

2 乳制品中各成分与癌症发病率的关系

对于乳制品中各成分与癌症发病率的关系，独立研究和Meta分析中均有涉及，各研究的结论趋向一致。内源性成分中，饱和脂肪被视为多种癌症的危险因素，既因其过量摄入导致肥胖，肥胖已是大多数癌症“令人信服”和“有可能”的危险因素[29]；也因其容易增加激素含量、促进细胞分化和活化促癌基因。例如，Boyd等的两次Meta分析都证实了总脂肪摄入是乳腺癌发病的危险因素，并在2003年的研究中确认了饱和脂肪的负面影响[10]，WCRF/AICR也认为脂肪摄入总量可能是绝经后乳腺癌的危险因素[14]。虽然脂肪的促癌作用很可能来自难以排除的能量干扰，脂肪和前列腺癌、卵巢癌发病率的关系也未有确切结论，但无论如何，控制脂肪的过量摄入仍然是慢性病防治的基本原则。而共轭亚油酸等不饱和脂肪被大多研究视为保护性因素[29]，例如低脂乳制品对乳腺癌的保护作用[11]；Zang[12]还认为此保护作用来自不饱和脂肪，或许能解释各研究对于脂肪与乳腺癌关系的不同认识。激素一般被视为有害因素，特别是自1993年美国FDA批准了牛生长激素的使用之后，IGF-1生长因子备受关注和争议[30]。乳糖在高摄入量(每日750g牛奶)时可能增加卵巢癌的发病风险，影响程度可能与基因多态性有关，但乳糖对其他癌症的作用尚不明确[18]。除前列腺癌外，钙质一般被视为保护性因素。维生素D能够降低细胞繁殖、促进细胞凋亡和调控钙质的生理活性，故一般被视为保护性因素[31]。乳铁蛋白和丁酸盐的相关研究较少，但一般也被视为保护性因素。

外源性成分中，发酵产生的益生菌对大多数癌症也有防护作用，原因在于调节肠道菌群，热处理或发酵过程也降低了IGF-1含量，酸奶和奶酪还为乳糖不耐受人群提供了新的选择[10]。维生素A、DHA等营养强化成分也是公认的保护性因素。牛奶加工和储存过程中，营养成分的热解、氧化和美拉德反应会产生少量有害物质，但更为严重的促癌因素大多来自环境污染物和非法添加的有害物质[29]。

3 讨论

本研究全面总结了乳制品与各种癌症发病风险的关系，继杨月欣等[2]的综述之后，再次试图澄清“牛奶致癌”的争议。因为系统综述通过固定的文献选择和评价标准避免了偏倚，通过扩大样本提高了统计效能，故相比于流行病学研究和传统综述，具有客观、全面的优点，可作为更高等级的证据。因此，本综述以Meta分析为基础，辅以尚未纳入Meta分析的较新流行病学研究的结论，以获得简洁、客观而与时俱进的结论。

现有研究结果显示：首先，乳制品对不同类型的癌症作用效果有所不同，不可简单概括为“牛奶致癌”。对于前列腺癌，过量乳制品可能是危险因素，这也是“牛奶致癌论”的主要依据；但适量乳制品对结肠癌可能是保护因素，对于乳腺癌和卵巢癌发病风险的作用尚无结论。因为相关研究较少而且异质性较为严重，对于胃癌、肺癌等其他癌症也尚无结论。

其次，摄入量也对作用效果有着关键作用。以上多数研究中，每日的最高摄入量超过600g，显示每日摄入300g乳制品并不会显著增加癌症风险。部分剂量反应关系分析还显示了200～250g乳制品对肠癌和乳腺癌有保护作用，但达到明显的保护效果也需要每日500g以上乳制品，此摄入量是否有其他不利影响还有待研究。因此，可以按照中国居民膳食指南的推荐，每天摄入300g乳制品。

第三，乳制品和癌症的关系既与各成分的单独作用有关，也与其协同作用有关。饱和脂肪被视为多种癌症的危险因素，因此要求民众控制总能量摄入，均衡饮食；而不饱和脂肪、维生素D、益生菌和营养强化成分等一般被视为保护性因素，蛋白质和钙质也是重要的营养来源。例如部分研究显示，低脂乳制品对乳腺癌有预防效果，但对前列腺癌有所促进，或许因为脂肪中不同成分的不同作用，也可能因为脂肪与其他成分的协同效应。因此，应有全面认识，最大程度地利用乳制品的益处。

第四，乳制品和癌症的关系也和个人因素有关。例如，亚洲人种的前列腺癌发病风险与钙质更为相关[32-33]。生活在美国的非洲人种受困于更高程度的乳糖不耐症，乳糖的高摄入量也增加其前列腺癌[34]和卵巢癌[35]的发病率，这为基因多态性在乳制品与癌症关系中的作用[34]提供了佐证。某项墨西哥西部的病例对照研究认为，乳制品是乳腺癌的危险因素，但没有排除经济、文化和种族的影响[36]。因此，类似研究的结果可以作为个体化医疗的辅助，也可以指导其他国家膳食指南的本土化。

目前，各流行病学研究和Meta分析的主要局限性基本在于乳制品分类方法、摄入量标准的不同和方法学的差异，改进方法包括完善调查方法、做剂量反应关系分析、增加癌症亚型研究、细分乳制品不同种类等，也需要增加亚洲人群的研究以提高指导价值。本综述的后续工作也应随之更新，并对癌症亚型、乳制品不同种类、防癌机理研究、乳制品最佳摄入量等问题进行深入分析。

“牛奶致癌论”的主要论据来自部分流行病学的研究结果(特别是针对前列腺癌)，但往往回避了摄入量，也对普遍缺乏系统性养生知识的民众造成误导。论据也源自《中国健康调查报告》(美国康奈尔大学Campbell 著)的观点“含大量酪蛋白的饲料，可加强黄曲霉毒素对老鼠的致癌作用”，而民众极少选用以酪蛋白为主的饮食结构，调查对象不具有较强的代表性，流行病学研究也没有发现奶酪(酪蛋白含量最高的乳制品)具有强烈的致癌作用。“增加发病风险”不等同于“有致癌作用，应该完全摒弃”，何况此书的主旨是倡导欧美民众改变以动物性食物为主的不良饮食习惯，而我国居民的乳制品摄入量远远没达到欧美流行病学研究中的最高摄入量(每日600g以上)，甚至低于《中国居民膳食指南(2016)》所推荐的每日300g，因此以此书为依据宣传“牛奶致癌”有“草率推广”之误。罗超应等也提出，应以整体观念评估饮食与疾病的关系，避免非有即无的简单化判断，从而科学理性看待牛奶的益处和危害[37]。但网络谣言也源自对行业乱象的忧惧：过量的激素和污染物的确是促癌因素，例如牛奶中天然存在的雌激素和IGF-1水平较低，未必达到有害程度，但考虑到某些乳制品厂商在奶牛妊娠期挤奶或非法使用激素增加产奶量的情况，民众的担忧值得重视。因此，国家应加强对乳制品行业的管制，以保护民众健康和行业形象。

总之，虽然乳制品与癌症发病率关系的研究还在不断深入，乳制品的适量摄入在目前被公认为利大于弊。而且，乳制品摄入在西方发达国家代表高能量、高脂肪的不良生活方式，在亚洲国家却可能是传统饮食与西方先进经验的结合，在我国还代表较高的保健意识和生活水平。因此，对于我国居民来说，主要问题还是满足每日300g的推荐摄入量，并做到控制总能量摄入，均衡饮食，保障身心健康。◇

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(责任编辑 李婷婷)

The Relationship Between Dairy Products and Cancer Incidence Risk

SONG Xiao-mei1，2，LI Xiao-xing1，2，ZHANG Jun-fei3，GUO Shu-qin3

(1College of Chemistry & Environmental Science，Hebei University，Baoding 071002，China；2Key Laboratory of Medicinal Chemistry and Molecular Diagnosis (Hebei University)，Baoding 071002，China；3Baoding No.1 Central Hospital，Baoding 071000，China)

Dairy products，represented by milk，serve as the main source of quality protein and calcium.Dairy products significantly promote the healthy growth of juveniles and contribute to the health care demand of middle-aged and elderly people.However，the dispute of milk as a carcinogen recently induces considerable confusion on the diet choice of residents.The research summarized the latest developments of existing epidemiological studies，laboratory studies and meta-analysis，and analyzed the role of dairy products and the various components in cancer risk including the latest meta-analysis and WCRF/AICR report indicated the uncertain role of dairy products in breast cancer and ovarian cancer，the detrimental role of excessive dairy products in prostate cancer，and the protective role of moderate dairy intake in colorectal cancer.The hazard components of dairy products were generally saturated fat，hormones and contaminants，while the protective components were vitamin D，lactose and certain fatty acids.Therefore，the RNI of 300g/d recommended byDietaryGuidelinesforChinese2016 is generally safe and beneficial.The government should strengthen the control on dairy industry to prevent the adverse effects on public health and profession image by excessive hormones and environmental pollutants.

dairy product；milk；cancer；hormone；fat；calcium；research progress

河北省科学技术厅科技支撑计划项目(项目编号：12277703D)；河北省人力资源和社会保障厅 留学人员科技活动项目择优资助经费(项目编号：C2012003027)。

宋小妹(1984— )，女，硕士，实验师，研究方向：营养成分与慢性病关系。Email：songxiaomei@hbu.edu.cn

郭淑芹(1956— )，女，博士，教授，研究生导师，研究方向：内分泌疾病。