腰身比、BMI、代谢异常组分及其组合与2型糖尿病关系的前瞻性巢式病例对照研究*

万 爽，王炳源，任永成，王芬莉，王 书，罗新萍，张 明，胡东生，尹 磊

1)国家卫生计生委医疗管理服务指导中心 北京 100044 2)郑州大学公共卫生学院流行病学教研室 郑州 450001 3)空军工程大学信息与导航学院门诊部 西安 710077 4)深圳大学医学院预防医学科 广州深圳 518060 5)河南省军区直属医院预防保健科 郑州 450003

腰身比、BMI、代谢异常组分及其组合与2型糖尿病关系的前瞻性巢式病例对照研究*

万 爽1)，王炳源2)，任永成2)，王芬莉3)，王 书4)，罗新萍4)，张 明4)，胡东生4)，尹 磊5)#

1)国家卫生计生委医疗管理服务指导中心 北京 100044 2)郑州大学公共卫生学院流行病学教研室 郑州 450001 3)空军工程大学信息与导航学院门诊部 西安 710077 4)深圳大学医学院预防医学科 广州深圳 518060 5)河南省军区直属医院预防保健科 郑州 450003

#通信作者，男，1981年12月生，博士，主治医师，研究方向：慢性非传染性疾病的流行病学及眼科疾病的临床防治，E-mail:yinlei3008@163.com

腰身比；BMI；代谢异常；糖尿病；前瞻性巢式病例对照研究

目的：探讨腰身比、BMI、代谢异常组分及其组合与2型糖尿病(T2DM)发病的关系。方法：以2007至2008年和2013至2014年建立的大样本人群队列为基础，采用巢式病例对照研究，选择河南某农村人群随访时新发T2DM患者作为病例组(722例)，按照性别、年龄进行频数匹配(1：1)，随机选择基线和随访时均未患T2DM的正常人群为对照组(722人)。应用Cox比例风险回归模型分析基线时腰身比、BMI、代谢异常组分及其组合与2型糖尿病发病风险的关系。结果：在调整了可能的混杂因素后，基线时腰身比肥胖、BMI异常、空腹血糖异常、高血压、甘油三酯异常均可增加T2DM的发病风险(P<0.05)，高密度脂蛋白胆固醇异常不增加T2DM的发病风险(P>0.05)。在调整了多种潜在的混杂因素后，无论采用腰身比或BMI定义肥胖，与代谢正常体重正常或代谢正常腰身比正常组相比，代谢正常肥胖不增加T2DM的发病风险，代谢异常增加T2DM的发病风险(P<0.05)。结论：代谢正常肥胖不增加T2DM的发病风险，无论是否肥胖，代谢异常均可增加T2DM的发病风险。

国际糖尿病联盟2015年的数据[1]显示，中国20岁以上成年人糖尿病患病人数高达1.09亿，居世界首位，预计2040年，中国糖尿病患病人数将高达1.51亿。据估计，2015年中国高达510亿美元花费在糖尿病的健康保健上[1]。近年来，中国糖尿病患病率呈明显上升趋势[2-3]，已经成为中国重大的公共卫生问题。众所周知，肥胖与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)显著相关，具体表现为胰岛素β细胞紊乱、高血糖症、脂质代谢紊乱等[4-5]。然而，研究[6-8]表明超过25%的肥胖人群具有良好的代谢状态，具体表现为高胰岛素敏感性、无高血压、脂质代谢指标正常、各种免疫激素水平正常，这类人群称为代谢正常肥胖(metabolically healthy obese, MHO)。目前有关MHO的定义存在争议，大部分研究以体重指数(body mass index, BMI)定义肥胖。近几年的流行病学研究[9-10]表明，BMI定义肥胖具有一定的局限性，并不能反映内脏脂肪的分布情况。此外，诊断试验的meta分析结果[11]显示，在预测T2DM和心血管相关危险因素时，腰身比的诊断能力优于BMI和腰围。鉴于BMI定义肥胖具有广泛的适用性，因此，该研究在前期建立河南农村地区人群大样本队列随访研究基础上，采用前瞻性巢式病例对照研究设计方案，探讨腰身比、BMI、代谢异常组分及其组合与T2DM的发病关系，为该地区T2DM的早期预防和控制提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2007年7～8月和2008年7～8月，采用整群随机抽样的方法，对河南省某农村≥ 18周岁的20 194名常住居民进行问卷调查、体格检查和实验室检测。并于2013年7～8月和2014年7～10月对基线人群进行随访，共随访到17 265名研究对象，随访应答率为85.5%。在上述队列人群的基础上，作者采用前瞻性巢式病例对照设计，将随访中新发T2DM患者共722名作为病例组，按照性别、年龄不超过5岁进行频数匹配(1：1)，随机选取722例在基线和随访时均未患T2DM的人群作为对照。该研究获郑州大学生命科学伦理委员会批准，所有研究对象均签署了知情同意书。

1.2 调查方法 调查内容包括问卷调查、体格检查、空腹血糖及脂质谱检测。问卷调查由经过统一培训和考核的调查人员进行一对一调查，内容包括人口统计学特征、生活方式、疾病家族史等；体格检查包括身高、体重、腰围和血压的测量，均由经过培训的调查员采用标准化方法[12]进行。采用日立7060全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)采用Friedeward公式[13]计算。

1.3 变量定义 ①吸烟：一生吸烟>100支。②饮酒：过去12个月中，曾饮酒(白酒、啤酒、葡萄酒、米酒或黄酒)>12次。③体力活动：从事人力搬运、建筑、采矿、种地、炼钢等活动>2 h/d为重体力活动；从事重体力活动<2 h/d且从事中体力活动如货车驾驶、电工、钳工、木工等>3 h/d为中度体力活动；其他为轻体力活动。④糖尿病家族史：一级直系亲属(父母或兄弟姐妹)中有人患糖尿病。

1.4 肥胖、代谢异常及糖尿病的诊断标准 根据目前研究[14]推荐的腰身比切点：腰身比<0.5为正常，腰身比≥0.5为肥胖。依据中国肥胖工作组[15]的标准：18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2为体重正常，BMI≥24.0 kg/m2为体重异常。根据美国胆固醇教育成人治疗专家小组第三次指南(NECP ATPⅢ)[16]包含的指标定义代谢异常[由于腰围与腰身比及BMI均存在严重共线性(秩相关系数r=0.909、0.860,P均<0.001)，因此诊断标准未纳入腰围]，具备以下任意1项及以上的异常即为代谢异常：TG≥1.70 mmol/L；HDL-C<1.04 mmol/L(男)或HDL-C<1.30 mmol/L(女)；收缩压(SBP)≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压(DBP)≥85 mmHg或有高血压史；FPG>5.6 mmol/L。糖尿病诊断依据1999年WHO糖尿病标准[17]：FPG≥7.0 mmol/L，或既往有T2DM 史，或正在进行降糖治疗。

1.5 统计学分析 采用 Access 软件建立数据库，双人双机独立录入，并进行一致性检验。采用SAS 9.13进行统计学分析。应用Cox 比例风险回归模型分析基线时腰身比、BMI、代谢异常组分及其组合状态与 T2DM 发病风险的关系。两因素的交互作用分析采用Andersson等[18]建议的方法：计算相对超额危险度(relative excess risk of interaction, RERI)，交互作用归因比(attributable proportion due to interaction, AP)和交互作用指数(synergy index, SI)，其中，RERI和AP绝对值越大，则两因素间交互作用的效应越强；SI>1表示两因素间有正向相加交互作用，SI<1表示两因素间为负向相加交互作用，SI=1表示两因素间无相加交互作用。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 病例组和对照组基线特征描述 病例组和对照组在性别、年龄、吸烟、饮酒和体力活动方面差异均无统计学意义。T2DM病例组的糖尿病家族史比例、BMI、腰围、腰身比、SBP、DBP、FPG、TC、TG和LDL-C均高于对照组，HDL-C低于对照组，见表1。

表1 病例组与对照组基线特征比较

连续性变量经正态检验均为非正态分布，采用中位数和四分位数表示。

2.2 基线时肥胖、BMI、代谢异常组分及其组合状态与T2DM的关系 调整可能的混杂因素后，Cox比例风险回归分析结果显示，基线时腰身比肥胖、BMI异常、FPG异常、高血压、TG异常均可显著增加T2DM的患病风险，HDL-C异常不增加T2DM的患病风险。调整基线性别、年龄、吸烟、饮酒、体力活动、糖尿病家族史、腰围、SBP、DBP、FPG、TC、TG和HDL-C后，与代谢正常人群相比，代谢异常可显著增加T2DM的发病风险；与代谢正常腰身比正常人群相比，MHO不增加T2DM的发病风险；无论腰身比是否正常，代谢异常均可增加T2DM的发病风险。当采用BMI定义肥胖时，同样调整上述因素后，与代谢正常体重正常人群相比，MHO不增加T2DM的发病风险，而无论有无肥胖，代谢异常均显著增加T2DM的发病风险。结果见表2。

2.3 腰身比与代谢状态、BMI与代谢状态的相加模型交互作用分析 在调整了基线性别、年龄、吸烟、饮酒、体力活动、糖尿病家族史、腰围、SBP、DBP、FPG、TC、TG和HDL-C后，腰身比与代谢状态、BMI与代谢状态均无相加交互作用，见表3。

表2 基线时腰身比、BMI、代谢异常组分及其组合状态与2型糖尿病关系的Cox比例风险模型分析结果

a：调整基线性别、年龄、吸烟、饮酒、体力活动、糖尿病家族史、SBP、DBP、FPG、TC、TG和HDL-C；b：调整基线性别、年龄、吸烟、饮酒、体力活动、糖尿病家族史、腰围、SBP、DBP、FPG、TC、TG和HDL-C；c：调整基线性别、年龄、吸烟、饮酒、体力活动、糖尿病家族史和腰围。

表3 基线时腰身比、BMI与代谢状态的相加模型交互作用结果

3 讨论

近年来，MHO与代谢异常肥胖在代谢、疾病风险、预后和死亡方面的差异逐渐引起了研究者的注意，但由于MHO的判定标准不一，MHO是否增加T2DM的发病风险在不同人群中一直存在争议。首先，关于肥胖的定义，大部分研究[19]采用BMI定义肥胖，且不同人种的切点也存在差异。BMI定义肥胖的局限性已在很多研究[9-10, 20]中被证实。中国一项横断面研究[9]表明，在正常BMI人群中，中心性肥胖显著增加T2DM的患病风险。此外，日本一项横断面研究[10]表明，在腰围正常且BMI正常的人群中，较大的腰围可显著增加糖尿病前期的患病风险。其次，至今没有判定代谢异常的统一标准。美国一项为期7～11 a纳入了2 902名调查对象的队列研究[21]将MHO定义为BMI≥30 kg/m2且含有≤2种代谢异常指标(FPG、腰围、血压、TG和HDL-C)，结果表明，MHO发生T2DM的风险与代谢正常体重正常人群相比无差异。但是，英国一项长达17 a纳入了10 308名调查对象的队列研究[22]将MHO定义为BMI≥30 kg/m2且含有≤1种代谢异常指标(FPG、血压、TG和HDL-C)，结果显示，与代谢正常体重正常人群相比，MHO可显著增加T2DM的发病风险，RR(95%CI)为3.22(2.30～4.51)。由此可见，不同代谢异常标准的使用可影响MHO与T2DM的发病关联。

基于上述讨论，该研究分别采用腰身比和BMI定义肥胖，将不含有任何代谢异常指标的人群(FPG、血压、TG和HDL-C水平均正常)定义为代谢正常，并比较不同肥胖指标与代谢的组合状态与T2DM的关系，探讨中国农村人群中肥胖、代谢异常组分及其组合状态与T2DM发病的关联。结果显示，虽然在调整了潜在的混杂因素后，腰身比肥胖、BMI异常、FPG异常、高血压、TG异常均增加T2DM的发病风险，但是无论采用哪种肥胖标准，与代谢正常体重正常人群相比，MHO均不增加T2DM的发病风险，而代谢异常体重正常和代谢异常体重异常均显著增加T2DM的发病风险，这提示了在探讨T2DM的发病风险时，关注代谢状态是否正常比是否肥胖更为重要。该研究结果与中国上海针对某社区2 902名研究对象的队列研究(随访3.6 a)[23]结果一致，研究将正常体重与超重人群合并为非肥胖人群，结果显示，与代谢正常体重正常人群相比，MHO与T2DM的发病风险在男性和女性人群中均无差异。中国人群中MHO不增加T2DM发病风险的机制尚不明确。有研究[24-26]显示，MHO与低年龄、脂肪分布外周化、从不吸烟以及良好的膳食习惯有关。欧洲一项纳入了3 743名研究对象的队列研究[24]显示，与代谢异常肥胖人群相比，MHO人群年龄偏小、腿部脂肪偏多且腰围较小。美国国家健康与营养调查(2007至2008年和2009至2010年)[26]表明，与代谢异常肥胖人群相比，女性19～44岁的MHO人群会保持良好的膳食习惯，对膳食指南有较好的依从性。因此，MHO人群保持良好的生活习惯、合理饮食、有针对性地控制腰围及腰身比对预防T2DM的发生至关重要。

此外，相加模型交互作用的分析显示基线时腰身比与代谢状态、BMI与代谢状态均无相加交互作用。

综上所述，MHO不增加T2DM的发病风险，无论是否肥胖，代谢异常状态均可显著增加T2DM的发病风险。因此在今后制定有关T2DM的公共卫生政策时，关注代谢相关指标是否正常比是否肥胖更为重要。该研究采用了前瞻性巢式病例对照研究，其统计效率和因果联系的推断均优于传统的病例对照研究，结果较为可靠，但研究的人群仅局限于河南某农村人群，因此有关腰身比、代谢异常组分及其组合状态与T2DM的关系需要在中国其他地区人群中进一步验证，以期为T2DM的预防和控制提供更全面的科学证据。

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(2017-03-15收稿 责任编辑徐春燕)

A prospective nested case-control study on association of waist-to-height ratio, body mass index, metabolic disorders, and their combinations and type 2 diabetes mellitus

WANShuang1),WANGBingyuan2),RENYongcheng2),WANGFenli3),WANGShu4),LUOXinping4),ZHANGMing4),HUDongsheng4),YINLei5)

1)CenterforHealthManagementServicestoGuide,theNationalHealthandFamilyPlanningCommission，Beijing100044 2)DepartmentofEpidemiology,CollegeofPublicHealth,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001 3)OutpatientsDepartment,InstituteofInformationandNavigation,AirForceEngineeringUniversity,Xi'an710077 4)DepartmentofPreventiveMedicine,MedicalCollege,ShenzhenUniversity,Shenzhen，Guangzhou518060 5)DepartmentofPreventionandHealthCare,MilitaryRegionHospitalinHenan,Zhengzhou450003

waist-to-height ratio; body mass index; metabolic disorders; diabetes mellitus; prospective nested case-control study

Aim: To investigate the association between baseline waist-to-height ratio(WHtR), body mass index (BMI), metabolic disorders, and their combinations and the risk of incidence of type 2 diabetes mellitus(T2DM). Methods: The prospective nested case-control study design was conducted based on the previous established large cohort populations. A total of 722 cases of T2DM were identified and 722 cohort members without T2DM event at both baseline and follow-up were randomly matched by sex and age to the cases at a ratio of 1：1. Cox proportional hazards regression models were used to evaluate the risk of T2DM associated with baseline WHtR, BMI, metabolic disorders, and their combinations. Results: After adjustment for potential confounders, abnormal WHtR, abnormal BMI, abnormal fasting plasma glucose, hypertension, and abnormal triglycerides at baseline all significantly increased the risk of T2DM(P<0.05),abnormal HDL-C did not increase the risk of T2DM(P>0.05). No matter which criteria was used to define obesity, compared with metabolically healthy and normal weight or metabolically healthy and normal WHtR population, metabolically healthy obesity(MHO) did not increase the risk of T2DM(P>0.05), however, metabolically unhealthy with normal weight or obesity both increased the risk of T2DM(P<0.05).Conclusion: MHO does not increaes the risk of T2DM; whether obese or not, metabolically unhealthy might increase the risk of T2DM.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.04.026

*国家自然科学基金资助项目 81373074，81402752

R181.2