转移性肾细胞癌患者接受VEGFR-TKIs治疗过程中出现高血压与疗效的关系

朱瑞林

(滑县中心医院，河南 安阳 456400)

转移性肾细胞癌患者接受VEGFR-TKIs治疗过程中出现高血压与疗效的关系

朱瑞林

(滑县中心医院，河南 安阳 456400)

目的 探讨转移性肾细胞癌患者接受血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKIs)治疗过程中出现高血压与疗效的关系。方法 72例转移性肾细胞癌患者给予VEGFR-TKIs治疗，其中舒尼替尼30例、帕唑帕尼7例、索拉非尼21例、法米替尼14例，并观察治疗相关高血压发生情况和治疗预后。结果 72例患者中，治疗期间高血压49例(68.06%)，治疗开始至出现高血压时间8～86 (34.36±9.12)d。给予降压药治疗后，47例(95.92%)血压控制在正常水平。VEGFR-TKIs治疗期间高血压的发生与年龄、MSKCC分级存在明显相关性(P<0.05)。血压正常患者治疗有效率和无进展生存时间均明显低于治疗相关高血压患者，差异有统计学意义(P<0.05)；随着高血压程度的加重，治疗有效率和总生存时间逐渐增加。相关性分析显示，年龄、转移部位个数、MSKCC分级、高血压分级与转移性肾细胞癌患者的无进展生存时间存是患者无进展生存时间的独立影响因素(P<0.05)。结论 接受VEGFR-TKIs治疗的转移性肾细胞癌患者治疗相关高血压程度与疗效和无进展生存时间呈正相关，且经对症治疗后血压可控制在正常范围。

转移性肾细胞癌；血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；高血压；预后

肾细胞癌是肾脏发生率最高的恶性肿瘤，约40%的患者确诊时肿瘤细胞已出现迁移，即使行根治术仍有20%～30%的患者发生远处转移，5 a生存率低于20%[1]。肾细胞癌对传统化疗药物均耐药，免疫治疗的效果也不理想。目前，舒尼替尼、索拉非尼等血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，VEGFR-TKIs)类药物是临床治疗转移性肾细胞癌的首选方案。舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的平均生存时间为27.5个月，明显高于免疫治疗的16个月[2]。相关研究[3]显示，VEGFR-TKIs类药物治疗肾细胞癌的常见不良高血压可作为患者预后的独立预测因子，但该类研究多基于舒尼替尼，对帕唑帕尼、索拉非尼等其他VEGFR-TKIs类药物的研究较少。本次研究前瞻性选取转移性肾细胞癌患者72例，给予VEGFR-TKIs类药物治疗，长期随访观察治疗后高血压发生率和治疗预后情况，探讨两者之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组2010年1月至2013年6月我院收治的转移性肾细胞癌患者72例，其中男59例，女13例；年龄18～82(54.38±14.26)岁；同时性肾癌伴转移患者31例，异时性肾癌伴转移患者47例。筛选标准：1)年龄≥18岁，病理确诊为肾透明性细胞癌；2)ECOG评分≤1分，中性粒细胞≥1.5×109·L-1；3)血小板计数≥100×109·L-1，血红蛋白≥100 g·L-1；4)谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)≤2.5×正常上限，总胆红素≤1.5×正常上限；5)患者自愿参与本次研究，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 舒尼替尼(辉瑞制药有限公司)50 mg/次，1次/d，连续服用4周，停药2周；帕唑帕尼(葛兰素史克公司)800 mg/次，1次/d；索拉非尼(德国拜耳医药有限公司)400 mg/次，2次/d；法米替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司)25 mg/次，1次/d。根据不良反应常用术语标准(3.0版)，当治疗中发生Ⅳ度血液学不良反应，Ⅲ度或以上非血液学不良反应时停止治疗，当降到Ⅰ度后则按低剂量继续治疗，治疗中可根据情况给予2次减量：舒尼替尼38 mg/次、25 mg/次，1次/d；帕唑帕尼600 mg/次、400 mg/次，1次/d；索拉非尼400 mg/次，1次/d和400 mg/次，2次/d；法米替尼20 mg/次、10 mg/次，1次/d；当停药时间>2周或2次减量后仍有明显不良反应，则停止治疗。

1.2.2 随访和疗效评价 随访至2015年10月31日，入选患者均得到随访，随访时间5～82(37.95±20.32)个月。治疗期间依据不良反应常用术语标准(3.0版)监测患者血压，分为Ⅰ～Ⅳ度高血压，其中Ⅱ度给予1种降压药治疗，Ⅲ度给予多种降压药联合治疗，Ⅳ度为高血压危象，需紧急治疗。根据实体瘤新的疗效评价标准1.1版本，评估VEGFR-TKIs治疗效果，具体指标包括：治疗有效率、无进展生存时间中位值、总生存时间中位值。每6周使用螺旋CT评价1次治疗效果，共24周，之后每12周评价1次治疗效果。

2 结果

2.1 治疗相关高血压的发生及治疗 72例患者均接受VEGFR-TKIs治疗，其中舒尼替尼30例、帕唑帕尼7例、索拉非尼21例、法米替尼14例。16例(22.22%)患者有高血压史，在本研究前已服用降压药物。治疗过程中，高血压49例(68.06%)，其中Ⅰ度高血压5例、Ⅱ度27例、Ⅲ度17例、Ⅳ度0例。VEGFR-TKIs治疗开始至出现高血压时间8～86(34.36±9.12)d。给予降压药治疗后，47例(95.92%)血压控制在正常水平。2.2 治疗相关高血压发生的相关因素分析 接受VEGFR-TKIs治疗后高血压的发生与年龄、MSKCC分级存在明显相关性(P<0.05)；与患者性别、肾切除情况、T分期、转移部位个数、肺转移情况、舒尼替尼治疗之间无明显相关性(P>0.05)。见表1。

2.3 治疗相关高血压发生与治疗预后的关系 入选患者治疗有效率为41.67%(30/72)，中位无进展生存时间11.0(9.5～13.9)个月，中位总生存时间35.9(28.7～41.5)个月。其中血压正常患者治疗有效率为26.09%(6/23)，明显低于高血压患者的治疗有效率48.98%(24/49)，差异有统计学意义(P<0.05)；血压正常患者中位无进展生存时间7.2个月，明显低于高血压患者的13.5个月，差异有统计学意义(P<0.05)。Ⅰ～Ⅲ度高血压患者治疗有效率分别为：20.00%(1/5)、48.15%(13/27)、58.82%(10/17)，差异有统计学意义(P<0.05)。血压正常及Ⅰ～Ⅲ度高血压患者中位总生存时间分别为7.5个月、10.1个月、11.9个月、20.7个月，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1、2。

表1 72例患者临床病理特征与治疗相关高血压发生的关系

图1 血压正常和治疗相关高血压患者无进展生存曲线

图2 不同分级治疗相关高血压患者无进展生存曲线

2.4 转移性肾细胞癌患者无进展生存时间影响因素分析 单因素分析显示，年龄、转移部位个数、MSKCC分级、高血压分级与转移性肾细胞癌患者的无进展生存时间存在明显相关性(P<0.05)。将其纳入COX多因素回归分析模型，结果显示：年龄(RR=1.784，95%CI1.167～2.818，P<0.05)，转移部位个数(RR=1.696，95%CI1.180～2.177，P<0.05)，MSKCC分级(RR=1.396，95%CI1.067～1.839，P<0.05)，高血压分级(RR=0.956，95%CI0.835～1.182，P<0.05)，是转移性肾细胞癌患者无进展生存时间的独立影响因素。

3 讨论

VEGFR-TKIs治疗过程中患者出现高血压是体内多因素作用的结果。相关研究[4]认为，VEGFR-TKIs治疗可下调血管舒张剂一氧化氮的生物利用度，引发血管收缩；同时还可抑制肾脏中Na+排泄，导致水钠潴留。近年研究[5]报道，舒尼替尼治疗肾细胞癌过程中血压增高对无进展生存时间和总生存时间有明显预测价值。本次研究结果显示，VEGFR-TKIs治疗过程中转移性肾细胞癌患者出现高血压是无进展生存时间延长的独立预测因子，且治疗有效率也较血压未增高患者明显提升。根据治疗相关高血压增高程度进行分级研究显示，随着患者治疗相关高血压程度增加，无进展生存时间进一步延长。

相关研究显示，年龄≥60岁的老年肾细胞癌患者的微血管密度明显高于中青年患者，对抗血管类靶向治疗药物的敏感性更佳，可获得更好的疗效[6]。本次研究结果显示，VEGFR-TKIs治疗过程中≥45岁的转移性肾细胞癌患者高血压发生率更高，同时该类患者无进展生存时间明显长于年龄<45的患者，两者存在明显相关性。同时MSKCC分级低危患者治疗相关高血压比例明显增高，无进展生存时间更长，该结论与MSKCC低危患者预后较好，生存时间长一致[7]。本次研究中治疗相关高血压程度较为严重的患者(Ⅱ、Ⅲ度)多数给予1种及以上不同机制的降压药物，治疗后多数患者血压控制在正常范围，但该类患者VEGFR-TKIs治疗的有效率和进展生存时间仍高于未出现治疗相关高血压的患者。提示治疗期间给予对症降压治疗不会影响VEGFR-TKIs治疗效果和治疗相关高血压对预后的预测作用。

目前，该类治疗过程中高血压与疗效关系的研究报道多基于舒尼替尼，而帕唑帕尼、索拉非尼、法米替尼的研究较少。上述4种药物的药理机制相似，对治疗效果的预测效果也可能相同。本次研究显示，舒尼替尼治疗组和非舒尼替尼治疗组转移性肾细胞癌患者治疗相关高血压和无进展生存时间之间均无明显差异，提示治疗相关高血压预测作用适用于所有VEGFR-TKIs治疗患者。

[1] 来翀,滕晓东.转移性肾细胞癌靶向治疗的分子生物学基础[J].浙江大学学报(医学版)，2016，45(1):91-97.

[2] 吕佳.舒尼替尼治疗转移性肾癌的临床32例病例分析[D].杭州：浙江大学,2012.

[3] 蔡林,张崔建,李学松，等.舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的疗效和不良反应及其相关性分析[J].中华泌尿外科杂志,2014,35(6):425-428.

[4] 帕洛克·迪力木拉提.索拉菲尼靶向治疗晚期转移性肾细胞癌安全性及有效性研究[D].乌鲁木齐：新疆医科大学，2014.

[5] 黄庆波.血管内皮特异性因子DLL4在肾细胞癌肿瘤生长，侵袭，血管生成及血行转移中的作用[D].北京：中国人民解放军总医院,2015.

[6] 李修明.VEGF-C、VEGFR-3在肾细胞癌中的表达及其与淋巴结转移相关性的研究[D].承德：承德医学院,2014.

[7] 李江涛.肾细胞癌中Dickkopf-1及Dickkopf-3的表达水平及临床意义的研究[D].石家庄：河北医科大学,2014.

朱瑞林(1975-)，男,副主任药师,主要从事临床药学工作。E-mail：hxzxyyzrl@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.03.020

R737.11

B

1673-5412(2017)03-0240-03

2016-12-19)