结直肠癌肝转移新辅助化疗的相关问题探究

何翠瑛++苏贞栋++陈燕红

[摘要] 结直肠癌是消化系统高发病率的一种恶性肿瘤。在全球范围内，结直肠癌每年约有130万的新发病例，69万死亡病例，发病率仅次于肺癌和乳腺癌，位居恶性肿瘤发病第3位，是世界男性第3位，女性第2位高发的恶性肿瘤。在我国，其发病率已居恶性肿瘤的第3位，病死率位居恶性肿瘤第5位。近年来因为饮食习惯的改变、老年人口的增加致使结直肠癌的患病率呈不断升高趋势，结直肠癌已经成为我国最多见的消化道恶性肿瘤之一。临床研究发现，肝脏又是结直肠癌血行转移最常见位置。结直肠癌肝转移是临床上治疗的重点及难点，为了更好的治疗结直肠癌肝转移，现就对结直肠癌肝转移新辅助化疗中出现的相关问题（结直肠癌肝转移诊断、新辅助化疗的功能及临床应用、新辅助化疗相关的肝损伤及对手术的影响以及新辅助化疗周期数和药物选择）进行研究分析。

[关键词] 结直肠癌；肝转移；新辅助化疗；相关问题

[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）05（a）-0190-03

[Abstract] Colorectal cancer is a malignant tumor with high morbidity of digestive system， in the global range， there are 1，300，000 new cases and 690，000 death cases every year， and the morbidity is only superior to the lung cancer and breast cancer， ranking the third for male and second for female， in China， the morbidity ranks the third and the morality ranks the fifth， in recent years， the changes of dieting habits and increase of senile population lead to the ever-increasing morbidity of colorectal cancer， and the colorectal cancer has already been one of the most common digestive tract malignant tumors， the clinical research shows that the liver is the most common site of hematogenous metastasis of colorectal cancer， and the metastasis of colorectal cancer is the clinical treatment key points and difficult points， in order to better treat the metastasis of colorectal cancer， now the paper researches and analyzes the related problems of metastasis and diagnosis of colorectal cancer， function and clinical application of new adjuvant chemotherapy， related liver injury of new adjuvant chemotherapy and effect on operation and periodicity and drug selection of new adjuvant chemotherapy.

[Key words] Colorectal cancer； Liver metastasis； New adjuvant chemotherapy； Related problem

結直肠癌位居胃肠道肿瘤发病率第2位，常见消化系统恶性肿瘤。60%左右的结直肠癌病变发生在直肠与乙状结肠的交界处[1-2]。且中年男性比中年女性好发（2：1）。结直肠癌早期症状并不明显，容易被忽视。目前，尚没有统一的标准划分高龄结直肠癌患者的年龄，但我国多以70岁作为分界线。根据文献调查，我国70岁以上高龄结直肠癌患者数量约占结直肠癌患者总数的10%～20%。结直肠癌肿瘤细胞生长较为缓慢，早期缺乏特异性症状，加之高龄结直肠癌患者机体敏感性降低，又常合并多种内科慢性病，对肿瘤早期引起的体重下降、腹泻、便秘、粘液便、便血等症状未能重视，导致就诊时结直肠癌多为中晚期，对手术根治造成了更大的挑战。结直肠癌血行转移的最主要目标是肝脏，患者在初诊或手术的治疗后，有一半以上的患者会发生肝转移。肝转移灶难以被根治。目前临床治疗结直肠癌肝转移的常用手段为化疗，并且如今随着新辅助化疗研究的不断增加，新辅助化疗应用于结直肠癌肝转移的问题也得到了广泛的关注，为了更好的治疗结直肠癌肝转移，现就对结直肠癌肝转移新辅助化疗中出现的相关问题（结直肠癌肝转移诊断、新辅助化疗的功能及临床应用、新辅助化疗相关的肝损伤及对手术的影响以及新辅助化疗周期数和药物选择）进行研究分析。

1 结直肠癌肝转移的诊断

1.1 测定癌胚抗原（CEA）

血清中癌胚抗原水平升高表示有肿瘤侵犯机体血管或淋巴管[3]。CEA是结直肠癌细胞在去分化过程中表达的重要标志之一，在肿瘤标志物诊断中具有较高的参考价值。初期检测CEA水平时，若有显著升高则表示结直肠癌患者已存在肝转移情况，术后CEA水平值仍持续增高或者下降后再升高则提示患者有癌转移、残留或复发的风险。因此为了更好的早期掌握结直肠癌患者是否发生肝转移，对CEA水平的测定尤为重要。

1.2 B超检查

诊断结直肠癌肝转移最有效的方式之一就是B超检查，并且在临床应用更简便、价廉，是多数患者首选的检查方式。B超成像中结直肠癌肝转移主要表现为，肝内弱回声灶或牛眼征。对>2 cm的肝转移病灶，B超检查有超敏感性（95%），但对于过小的病灶（<1 cm）转移，其诊断能力受局限，同时也与个人操作经验有关[4]。B超能够提供肿瘤的血液信号及细微血管分布，能清晰的显示肿瘤的血流情况，提高对肿瘤鉴别的诊断率。

1.3 CT和MRI

临床螺旋CT已经被广泛应用与结直肠癌肝转移的诊断当中，能全面客观的了解肝转移灶情况，对于>2 cm的肝转移病灶，螺旋CT的敏感性达100%，其诊断正确率在85%～90%之间，如果与血管造影共同诊断可发现0.5 cm左右的转移病灶，为结直肠癌肝转移的手术治疗提供准确的帮助。MRI检查对检测肝脏微小转移比CT有更高的敏感性，其是通过三维重建，对肝转移灶的内部结构进行清晰成像，了解肿瘤与周围血管的关系。

1.4 PET-CT

对早期诊断结直肠癌肝转移有重要意义，PET利用18氟-脱氧葡萄糖作为示踪剂来评价细胞代谢，并且PET-CT能够从解剖学角度评估18氟-脱氧葡萄糖在腹部的正常和异常浓聚，准确定位，能够诊断结直肠癌术前是否发生肝外转移，以及患者预后情况和指导后续治疗等作用。

2 新辅助化疗的功能及临床应用

2.1 新辅助化疗的功能

新辅助化疗是一种应用于手术或放疗前做的全身化疗方法[5]。是为了缩小肿块及早期杀死正转移的肿瘤细胞，对后期的手术或放疗等有帮助。新辅助化疗主要对中期肿瘤病人使用。通过新辅助化疗可缩小肿瘤，在不同程度上减轻组织水肿，使肿瘤与组织的粘连度减小，有利与手术对肿瘤的切除；手术前的化疗可解除手术对术后残留肿瘤部分的刺激，从而降低了残留部分对患者身体的影响，同时术前化疗还可以对术后如何采取有效的化疗方案和对预后评价有重要影响。

2.2 新辅助化疗对不可行切除术的临床意义

临床上结直肠癌肝转移很难被治疗，很大部分的患者（80%～90%）都不能通过手术切除的方法将病灶切除，因为病变严重侵袭了肝脏或肝静脉等。肝脏受损程度高，临床上不能通过手术来达到治疗的效果。发生结直肠癌肝转移的患者生存率一般很低。针对这种情况，就有了新辅助化疗的出现。采用新辅助化疗可能对一小部分患者没有疗效，但对于大部分的患者而言，能使肝脏肿瘤缩小或消失。使本没有手术机会的患者再次获得手术机会，对患者来说是可遇而不可求的。有相关研究报道，对结直肠癌肝转移的患者采用新辅助化疗，化疗后可行肝脏肿瘤切除率达20%，且手术切除后病人的生存率也得到了一定的提高。

3 新辅助化疗相关的肝损伤及对手术的影响

3.1 新辅助化疗有其两面性

即能使患者的生存率提高，也会产生不良反应。尤其是会严重损害肝臟，导致肝脏发生不可逆性的实质性损失。因此，医生也要对化疗带来的副作用有所关注。不良反应的发生可能会对手术带来一定程度的风险，或导致转移肿瘤不能被切除，从而造成了手术的成功率有所下降。化疗有关的脂肪变性及肝窦血管的改变，是临床上常见的与化疗有关的肝损伤。对肝脂肪变性进行病理学观察，可见发生脂肪变性的肝细胞，细胞浆内有大小不等的空泡周围有炎症的浸润。严重情况可发生脂肪变性型肝炎，其病理学特点是脂肪变性严重和粒细胞浸润及肝窦纤维化。肝窦血管的改变病理学特点是，肝窦区的血管可有扩张充血的现象。有时还可有肝窦周围纤维化及纤维静脉闭塞的同时存在。

3.2 化疗引起的脂肪变性对手术的影响

经相关实验研究表明，新辅助化疗的不同方案可引起不同的肝脏损伤类型。肝脏血管的损伤就与以奥沙利铂药物为基础的治疗方案相关，而伊立替康药物为基础的化疗方案则可引起脂肪变性型肝炎，肥胖者更易发生。有研究表明[6]，对于发生脂肪变性的病人，其术后并发症的发生率和死亡率都由所升高，脂肪的变性程度也影响着肝转移术后并发症的发生，但脂肪变性对围手术期的死亡率没有影响，且单纯的脂肪变性与化疗的方案类型没有相关性，而且对手术后的死亡率不相关，但对手术影响较显著的是脂肪变性性肝炎。曾有多个有相关研究者就化疗相关脂肪变性对患者的手术疗效进行了研究，研究结果表明了采用结直肠癌肝转移化疗后会有一半左右的的病人出现肝脏的脂肪变性，且脂肪变性的病人在手术后出现并发症的概率和死亡率都有所提高[7]。

4 新辅助化疗周期数和药物选择

4.1 新辅助化疗周期数

由于新辅助化疗存在一定弊端，其在提高化疗有效率的同时可发生一部分病灶消失，因此会造成一部分不可切除的肝转移。临床经验发现，化疗周期在5～6个月，治疗效果会达到最高峰，如果周期过长会影响患者体力，加快肿瘤进展，增加并发症的发病率。Koshiyama等人[8]的研究发现，术前化疗周期数超过6周以上，患者术后并发症的发病率在54%以上，其结论认为，增加化疗周期数能够显著增加围手术期并发症的发生率，因此临床应用新辅助化疗技术时，要控制好化疗周期数，避免发生并发症的发生。

4.2 新辅助化疗的药物选择

药物选择对患者肝损伤、疗效以及不良反应都具有重要的影响作用，新辅助化疗方案选择时要根据患者的具体病情进行个体化评估，要将药物的最大效果和最小不良反应进行评价，选择一种最适合患者化疗的药物。临床对药物疗效判断主要通过各影像学检查（CT、磁共振等）和分子标记物来判定，根据Wang C等[9]人的研究发现，基因突变与化疗药物有密切关系（K-ras基因突变与西妥昔单抗的治疗效果显著有关），在未来临床上，分子标记物将会成为指导临床用药的重要参考依据。

5 讨论

结直肠癌肝转移临床上首选的治疗方法是手术切除。新辅助化疗的应用突破了以往人们对恶性肿瘤发生转移就失去了治疗机会的观念。通过临床治疗分析得知，新辅助化疗在临床上的应用取得了一定的疗效，但是也存在一定的问题。化疗会引起相关的并发症，化疗药物会影响骨髓的功能，而造成血白细胞和血小板减少，进而会使患者全身情况不断恶化，或严重感染症状的并发症出现。化疗可能还会影响手术的进展及手术的恢复。新辅助化疗对部分患者有效果，但还有另外一部分人对化疗不敏感（或对药物有耐药），这部分人在经过辅助化疗一段时间的治疗后，发现病情并没有出现好转也没有得到缓解，反而进一步恶化[10]。新辅助化疗的使用可能会耽误一部分患者的治疗时间[11]。化疗使肿瘤得到了缩小但可能会因为缩小的肿瘤而对切除范围不能作出很好的判断。化疗出现的一系列弊端也会使患者在接受治疗的时候，对术前化疗退而止步。因为以上的原因，也有部分研究者[12]对新辅助化疗持反对的态度。但是，新辅助化疗应用于手术或化疗前，确实也可以缩小肿瘤，提高了手术率，还能使患者的生命得以延长，提高了患者的生活质量。这些因素也保障了对新辅助化疗的发展前景。随着对更有效的化疗药物伊立替康、奥沙利铂等的使用，可能对患者有更大的帮助。

6 展望

通过对该次研究结果的分析发现，在对患者制定治疗方案的时候，不仅要考虑给患者带来的好处，还要关注可能会给患者带来的不利问题。在对患者采用新辅助化疗治疗的时候，要对患者的状况进行密切观察，观察肿瘤大小的变化，在最适宜的时机对患者进行手术切除。根据患者的自身条件，病程及治疗过程等，来制定适合的治疗方案才能更好的治疗该病。该研究可以为临床治疗结直肠癌肝转移提供参考依据，同样对未来临床治疗结直肠癌肝转移有重要意义。

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（收稿日期：2017-02-21）