多次妊娠史甲状腺乳头状癌109例临床分析

殷德涛 何华楠 马润声 李红强 王勇飞

(1.郑州大学第一附属医院 甲状腺外科 河南 郑州 450052；2.河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室 河南 郑州 450052)

多次妊娠史甲状腺乳头状癌109例临床分析

殷德涛1,2何华楠1,2马润声1,2李红强1,2王勇飞1,2

(1.郑州大学第一附属医院 甲状腺外科 河南 郑州 450052；2.河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室 河南 郑州 450052)

目的 探讨有多次妊娠史的甲状腺乳头状癌(PTC)患者的临床特点，以期对患者进行更有效的治疗，提高患者的预后。方法 回顾性分析郑州大学第一附属医院2010年1月1日至2010年12月31日收治的有3次以上妊娠史的PTC住院患者(多次妊娠组)的临床资料以及6年的随访结果，并与同期有1次妊娠史的PTC患者(1次妊娠组)比较预后差异。结果 109例有多次妊娠史的PTC患者大部分就诊时无明显临床症状，彩超提示为多发结节71例(65.2%)，且癌灶好发于右侧，86例(78.90%)患者病灶直径<2 cm。8例(7.34%)突破包膜，45例(42.28%)患者出现淋巴结转移，3例(2.75%)远处转移，共50例患者需要行131I治疗。多次妊娠组患者复发率较1次妊娠组高(P<0.05)，两组生存率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 有多次妊娠史的PTC患者预后较差。对于有多次妊娠史患者，要尤为重视其治疗方法的选择与术后随访，对复发病灶及时做出处理。

妊娠；甲状腺乳头状癌；临床特点；预后

甲状腺癌是常见的颈部恶性肿瘤。近年来，我国甲状腺癌发病率以14.51%的速度上升。 其中甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是最常见的病理类型，且好发于女性，约为男性的3.38倍[1]。随着生育政策放开，妊娠与甲状腺癌的相关性也越来越受到关注。有文献报道，甲状腺癌已成为妊娠期第二易发恶性肿瘤，仅次于乳腺癌[2]。女性体内雌激素、孕激素和人绒毛膜促性腺激素水平常常在孕早期就发生变化，母体形成“免疫豁免”状态。此外，妊娠也影响促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平的变化[3]。激素和免疫常常是恶性肿瘤的相关因素，体内激素状态的改变可能影响甲状腺癌的发生与发展。本研究从妊娠次数入手，通过对109例有3次以上妊娠史的PTC患者的临床资料进行回顾性分析，以期对患者进行更有效的治疗，提高患者的预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析郑州大学第一附属医院2010年1月1日至2010年12月31日全年连续收治的525例PTC患者，其中女性PTC患者占75.61%(397/525)，妊娠>3次的患者占28.21%(112/397)。经电话及门诊随访，排除家族中2例或2例以上甲状腺滤泡上皮细胞起源的甲状腺癌及儿童时期有颈部放射史的患者，随访截止时间为2015年12月31日，失访3例，2名专业病理医师独立复核病理切片，最终纳入分析109例(多次妊娠组)。患者年龄32～78岁，平均年龄(53.04±13.04)岁，其中<45岁70例(64.22%)，≥45岁39例(35.78%)。依照相同的纳入标准，纳入随访截止时仍然只有一次妊娠史的PTC患者68例为1次妊娠组，平均年龄为(50.00±9.67)岁。两组患者年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 术前均行彩色多普勒准确定位，术中行快速病理检查。对甲状腺单发恶性占位行患侧腺叶+峡部切除术；对甲状腺多发恶性占位，行双侧腺叶切除术；若一侧评估为良性，根据结节位置及大小，酌情行该侧近全切除术+恶性侧腺叶切除术；对有颈部淋巴结转移的患者，行双侧腺叶切除术加行颈清扫术；对癌灶突破包膜及淋巴结转移的患者，于术后行131I治疗。所有患者术后均接受内分泌抑制治疗。术后两年内每3个月、两年后每6个月复查甲状腺彩超、甲状腺功能及甲状腺球蛋白(Tg)，TSH控制在0.1～0.5 mU/L。随访期间，Tg突然升高，彩超新发现可疑结节或转移的淋巴结肿大，经穿刺病理或再次手术病理证实，以及复查时核素扫描发现远处转移视为PTC复发。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行统计分析。对正态分布的定量资料计算平均数及标准差，对非正态分布的定量资料计算中位数及四分位数间距。对正态分布且方差齐的定量资料用t检验，对分类资料用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现 109例患者大部分就诊时无明显临床症状，多是体检时发现颈部甲状腺结节。初次就诊时有2例(1.83%)患者自诉伴颈部疼痛，9例(8.25%)患者自述伴有声音嘶哑，1例(0.92%)短期内突然增大，无患者伴吞咽困难、呼吸困难等症状。术前询问既往病史，检查甲状腺功能及相关抗体，有1例(0.92%)甲状腺功能减退，5例(45.87%)伴有甲状腺功能亢进，其中3例(2.75%)伴有甲状腺相关抗体TgAb及TPOAb水平的升高。术前彩色多普勒超声表现：甲状腺单发结节38例(34.86%)，多发结节71例(65.2%)；提示为囊实性结节41例(37.62%)，实性结节68例(62.38%)；有簇状或微钙化的甲状腺结节74例(67.89%)，无钙化35例(32.11%)；提示低回声结节105例(96.33%)，中等回声4例(3.67%)，无高回声结节。有32例患者于术前行超声引导下细针穿刺，其中29例穿刺病理提示PTC，3例PTC不除外。2.2 手术方法 所有患者均行甲状腺手术，并于术后辅以左旋甲状腺素替代治疗。109例患者中，13例(11.93%)行患侧甲状腺腺叶+峡部切除术；31例行患侧甲状腺腺叶+对侧甲状腺近全切除术；9例行双侧甲状腺腺叶切除术，其中3例甲状腺癌灶为单发但靠近峡部，1例甲状腺癌病灶在峡部；56例行双侧甲状腺腺叶切除术+颈部淋巴结清扫术。50例(45.87%)行131I治疗。

2.3 病理学结果 PTC原发灶直径为0.2～3.4 cm，中位直径为1.0 cm。病灶<2 cm的PTC共86例(78.90%)，其中<1 cm者47例(43.12%)；病灶≥2 cm的PTC共23例(21.10%)。原发灶突破包膜8例(7.34%)。左侧甲状腺癌25例(22.93%)，右侧甲状腺癌50例(45.87%)，双侧甲状腺癌32例(29.36%)，峡部1例(0.92%)。术后证实淋巴结转移45例(42.28%)，远处转移3例(2.75%)。

2.4 随访结果 109例患者随访时间为11个月～6 a，平均随访时间为4.39 a。复发39例(35.78%)，其中9例死于甲状腺癌。死亡病例中，5例入院时即伴有声音嘶哑，术中发现癌灶侵犯包膜；1例伴有远处血行转移；1例伴有甲状腺功能亢进；1例伴有桥本氏甲状腺炎。1、3、5年生存率分别为100%、98.16%、91.74%。多次妊娠组患者复发率较1次妊娠组高，差异有统计学意义(P<0.05)，两组1、3、5年生存率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者预后比较[n(%)]

3 讨论

妊娠是育龄期女性重要的生理过程，由于妊娠早期胎盘滋养层细胞就开始分泌绒毛膜促性腺激素、雌激素、孕酮等，激素水平即已超过普通未妊娠的女性[4]。本研究将妊娠次数较多的PTC患者作为研究对象，观察总结其诊疗特点并以计划生育以来最常见的孕1产1患者做为同期1次妊娠组，比较两组的预后差别。本研究发现，多次妊娠的患者初次就诊时约11.00%伴有临床症状，以病变累及喉返神经出现的声音嘶哑较常见，余多以无明显临床症状的甲状腺多发占位为主要表现，且癌灶好发于甲状腺右侧叶。恶性结节的超声影像特点与病理结果基本一致。仅有11.93%的患者发病时分期较好，可行单侧甲状腺手术，近一半患者需要行131I内部放射治疗。与同期1次妊娠史的患者比较，有多次妊娠史的PTC患者复发率明显较高，虽然1、3、5年生存率差异无统计学意义(P>0.05)，但两组生存率差异逐年增加。

妊娠期间体内生殖相关因素的改变对孕妇机体各系统产生重要影响，包括免疫环境的改变、内分泌系统的调节、性激素和生长激素等水平的变化、TSH水平的变化等。妊娠期和产后哺乳期是孕妇甲状腺功能发生快速和明显变化的时期，主要生理变化包括甲状腺素产生增加，胎盘脱碘酶对甲状腺激素代谢的调节，抗体阳性妇女孕期出现抗体浓度降低等[5]。绒毛膜促性腺激素与TSH有着相似的调节碘代谢的作用，竞争性地与TSH受体结合，从而促进甲状腺细胞的生长[6]。TSH已被广泛认可与甲状腺癌的发生发展密切相关。有大样本研究显示，分化型甲状腺癌的发生发展与患者体内TSH水平明显相关[7]。妊娠期TSH水平会有巨大波动，妊娠4周TSH水平即开始上升，此后有所下降，继而再次上升，最后维持稳定。此外，妊娠使体内雌激素水平升高。有研究发现，雌激素可以促进甲状腺滤泡上皮来源的恶性肿瘤的生长[8]，可以抑制甲状腺癌细胞的凋亡[9]，也可以促进甲状腺癌的侵袭及转移[10]。孕激素也可能影响甲状腺癌的发生发展，Hannibal等[11]研究发现服用孕酮会使甲状腺癌发病率增加。因此，妊娠次数越多，机体形成利于甲状腺癌发展的状态的次数也越多。2008年一项研究表明，随妊娠次数增加，甲状腺癌发生风险有增加的趋势[12]。本研究也发现，多次妊娠患者的预后较差。

综上所述，有多次妊娠史的PTC患者预后较差。有多次妊娠史的女性要定期接受甲状腺检查，常表现为无明显症状的多发占位，癌灶好发于右侧，彩超是最有效的筛查方法。对于已患甲状腺癌的多次妊娠患者，要尤为重视治疗方法的选择与术后随访，对复发病灶及时做出处理。本研究的不足之处在于随访时间较短，延长随访时间至10 a以上生存率的差异可能会趋于明显。此外，妊娠与甲状腺癌的关系仍需进一步研究。

[1] 刘玉琴,张书全,陈万青,等.中国2003-2007年甲状腺癌发病死亡现状及流行趋势分析[J].中华流行病学杂志,2012,33(10):1044-1048.

[2] Smith L H,Danielsen B,Allen M E,et al.Cancer associated with obstetric delivery: results of linkage with the California cancer registry[J].Am J Obstet Gynecol,2003,189(4):1128-1135.

[3] 张杨,刘芳,孙伟杰,等.妊娠期特异性甲状腺相关指标的参考范围[J].中华医学杂志,2016,96(5):339-343.

[4] Messuti I,Corvisieri S,Bardesono F,et al.Impact of pregnancy on prognosis of differentiated thyroid cancer: clinical and molecular features[J].Eur J Endocrinol,2014,170(5):659-666.

[5] 高学强,石新艳,孔滨,等.妊娠相关分化型甲状腺癌临床特点分析[J].中华普通外科杂志,2012,27(8):635-638.

[6] Yoshimura M,Nishikawa M,Yoshikawa N,et al.Mechanism of thyroid stimulation by human chorionic gonadotropin in sera of normal pregnant women[J].Acta Endocrinol(Copenh),1991,124(2):173-178.

[7] Haymart M R,Repplinger D J,Leverson G E,et al.Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(3):809-814.

[8] Kumar A,Klinge C M,Goldstein R E.Estradiol-induced proliferation of papillary and follicular thyroid cancer cells is mediated by estrogen receptors alpha and beta[J].Int J Oncol,2010,36(5):1067-1080.

[9] Rajoria S,Suriano R,Shanmugam A,et al.Metastatic phenotype is regulated by estrogen in thyroid cells[J].Thyroid,2010,20(1):33-41.[10]Kamat A,Rajoria S,George A,et al.Estrogen-mediated angiogenesis in thyroid tumor microenvironment is mediated through VEGF signaling pathways[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2011,137(11):1146-1153.

[11]Hannibal C G,Jensen A,Sharif H,et al.Risk of thyroid cancer after exposure to fertility drugs: results from a large Danish cohort study[J].Hum Reprod,2008,23(2):451-456.[12]Brindel P,Doyon F,Rachedi F,et al.Menstrual and reproductive factors in the risk of differentiated thyroid carcinoma in native women in French Polynesia: a population-based case-control study[J].Am J Epidemiol,2008,167(2):219-229.

Clinical analysis of 109 cases of papillary thyroid cancer with repeated gestation

Yin Detao1,2, He Huanan1,2, Ma Runsheng1,2, Li Hongqiang1,2, Wang Yongfei1,2

(1.DepartmentofThyroidSurgery,theAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;2.HenanProvincialKey-DisciplinesLaboratoryofClinicalMedicine,Zhengzhou450052,China)

Objective To investigate the clinical characteristics of papillary thyroid cancer(PTC) patients who had repeated gestation, in order to improve the prognosis and treatment of this disease.Methods The data and follow-up outcomes of PTC patients with repeated gestation (repeated gestation group) in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 1 of 2010 to December 31 of 2010 were retrospective analyzed. The PTC patients with one time of gestation (one time of gestation group) in the same period were selected and the prognosis was compared.Results Most of the 109 patients with repeated gestation had no obvious clinical symptoms, and ultrasound showed multiple nodules in 71 cases (65.2%) and cancer more occured in the right. About 86 (78.90%) cases of lesions size <2 cm, 8 cases (7.34%) of breakthrough capsular of thyroid, 45 cases (42.28%) of lymph node metastasis, and 3 (2.75%) cases of distant metastasis. A total of 50 patients needed131I treatment. Recurrence rate of repeated gestation group was higher than one time of gestation group (P=0.032), and there was no difference in the survival rate (P=0.058).Conclusion PTC patients with repeated gestation have poor prognosis. For PTC patients with a history of repeated gestation, the choice of treatment and postoperative follow-up should be emphasized. Recurrent lesions should be dealt with timely treatment.

history of pregnancy; thyroid papillary carcinoma; clinical characteristics; prognosis

国家自然科学基金(81372863)；河南省科技攻关项目(162102310514)。

殷德涛，E-mail：detaoyin@zzu.edu.cn。

R 736.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.08.011

2017-02-14)