枸橼酸咖啡因联合持续正压通气治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效观察

张建华，谭秀贞，吴时光

（广东省佛山市南海区第六人民医院，广东佛山528248）

·临床研究·

枸橼酸咖啡因联合持续正压通气治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效观察

张建华，谭秀贞，吴时光

（广东省佛山市南海区第六人民医院，广东佛山528248）

目的探讨枸橼酸咖啡因联合持续正压通气（CPAP）治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效。方法将2015年1月至2016年12月收治的原发性呼吸暂停早产儿48例分为两组，各24例。两组均给予CPAP，对照组采用氨茶碱联合治疗，观察组采用枸橼酸咖啡因联合治疗，比较两组早产儿的疗效。结果治疗第3天，观察组治疗有效率为91.67%（22/24），明显高于对照组的70.83%（17/24，P＜0.05）；治疗第7天，观察组治疗有效率为95.83%（23/24），明显高于对照组的75.00%（18/24，P＜0.05）；观察组CPAP通气时间及氧疗时间均低于对照组，不良反应发生率则明显低于对照组(P＜0.05)。结论在早产儿原发性呼吸暂停的临床治疗中，在CPAP通气下，相比静脉输注氨茶碱，联合应用枸橼酸咖啡因治疗效果更加理想，且不良反应少，安全性高，可作为临床首选治疗药物。

早产儿；原发性呼吸暂停；氨茶碱；枸橼酸咖啡因；临床疗效

呼吸暂停是指呼吸停止时间超过20 s，伴有心率减慢不足100次/分或出现青紫、血氧饱和度降低和肌张力低下[1]。体质量越轻、胎龄越小，呼吸暂停的发病率就越高。据国外报道，胎龄34～35周早产儿呼吸暂停发生率为7%，胎龄26～27周发生率这78%，出生体质量不足1 000 g早产儿发生率为84%[2]。早产儿如反复发生呼吸暂停，血氧饱和度、心率、血压都会出现明显下降，而且肌张力不足，皮肤青紫，一旦错过最佳治疗时间，可导致不可逆的脑缺氧损伤，严重者可致死。早产儿由于呼吸系统、中枢神经尚处于发育阶段，神经元与组织结构二者之间缺少联系，神经冲动的传出非常弱[3]，因此更容易患上原发性呼吸暂停，目前临床治疗该病的主要药物有枸橼酸咖啡因及氨茶碱，本研究中分别探讨2种药物联合持续正压通气（CPAP）的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合原发性呼吸暂停的诊断标准[4]，发作频率每日≥3次；出生胎龄在28～34周；无先天性心脏病、坏死性小肠结肠炎、颅内出血、败血症、弥散性血管内凝血（DIC）等疾病。

排除标准：颅内出血或窒息；免疫系统疾病或严重感染；先天畸形、肝肾功能异常、先天性疾病。

病例选择与分组：选择我院2015年1月至2016年12月收治的原发性呼吸暂停早产儿48例，随机分为两组。对照组24例，胎龄28～34周，平均（32.1±2.2）周；体质量1 100～2 200 g，平均（1 621±316）g。观察组24例，胎龄28～34周，平均（31.8±2.1）周；体质量1 200～2 100 g，平均体质量（1 738±304）g。综合比较两组早产儿的基本资料，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

48例早产儿出生后全部置辐射台或暖箱中，心电监护监测患儿呼吸、心率及经皮氧饱和度等，给予早期微量喂养与全静脉或部分静脉营养支持，喂养过程中严密观察是否有早产儿出现食物反流现象，保持内环境的稳定及正常体温，对症治疗酸中毒与低氧血症。全程监测电解质并做好血气分析，保证早产儿呼吸通畅。两组患儿均为改变体位、轻弹足底及按摩背部无效者，均给予CPAP通气治疗（氧疗下），如呼吸暂停次数明显减少则及时改为纯空气正压通气。如药物＋无创通气下，仍有频发呼吸暂停超过3次/小时，PaCO2大于60mmHg (1mmHg＝0.133 kPa)，则予有创机械通气治疗。

对照组采用氨茶碱注射液（河南润弘制药股份有限公司，国药准字H41022266，规格为2m L∶0.25 g）静脉输注治疗，负荷量5mg/kg，12 h后改维持量2mg/kg，每12 h输注1次，连续治疗7 d；观察组应用枸橼酸咖啡因注射液（商品名倍优诺，意大利凯西制药公司，国药准字H20130109，规格为1 mL∶20 mg＜相当于咖啡因10 mg＞），负荷量20 mg/kg，0.5 h内静脉输注完毕，24 h后维持量5mg/kg，1次/日，连续治疗7 d。治疗期间记录患儿呼吸暂停发作情况、心率、血糖、喂养情况、烦躁激惹情况、氧疗时间及CPAP治疗时间等。

1.3 观察指标与疗效评定标准[5]

比较两组早产儿于治疗第3天，第7天的临床疗效。有效：用药3 d后呼吸暂停每日发生次数比用药前减少50%以上，或者未复发；无效：用药3 d后呼吸暂停发生次数无任何减少或加重。

不良反应：观察患儿心动过速、喂养不耐受、烦躁激惹、高血糖情况。心动过速：心率≥180次/分；喂养不耐受[3]：呕吐≥3次/天，奶量不增或减少持续3 d以上，胃潴留量大于前次喂养量的1/3；高血糖：血糖高于7.0mmol/L。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效

用药第3天，观察组治疗有效率明显高于对照组（P＜0.05）；用药第7天，观察组治疗有效率明显高于对照组（P＜0.05）。详见表1。

2.2 临床观察指标

两组CPAP治疗时间、氧疗时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

2.3 不良反应

观察组患儿心动过速、喂养不耐受、高血糖、烦躁激惹发生率低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。详见表3。

3 讨论

目前认为，早产儿呼吸系统及中枢神经发育不够成熟是导致原发性呼吸暂停的主要原因[6]。甲基黄嘌呤类药物是非选择性腺苷受体拮抗剂，其作用机制主要是通过刺激呼吸中枢，增加每分通气量，提高对二氧化碳的敏感性来达到兴奋呼吸，解除呼吸抑制的目的，同时能刺激膈肌收缩，减轻膈肌疲劳，并改善呼吸肌收缩力，增加心脏排出，改善氧合作用[7]。甲基黄嘌呤类药物是治疗早产儿呼吸暂停的首选药物，其中枸橼酸咖啡因和氨茶碱是新生儿重症监护室（NICU）常规用来预防和治疗早产儿原发性呼吸暂停的药物。虽然氨茶碱在治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效早已得到认同，但其安全范围较窄[8]，通常血药浓度大于5mg/L能产生有效性，当血药浓度大于13mg/L即可产生毒性作用，且容易出现心动过速、喂养不耐受、烦躁激惹和高血糖等不良反应[9]，且一般的基层医院并没有监测血药浓度的设备。

表1 两组患儿临床疗效比较[例（%），n＝24]

表2 两组患儿临床观察指标比较（h，n＝24）

表2 两组患儿临床观察指标比较（h，n＝24）

组别观察组对照组t值P CPAP治疗时间72.1±2.6 90.5±3.3 4.832＜0.05氧疗时间30.2±0.8 46.8±1.5 5.638＜0.05

表3 两组患儿不良反应发生情况[例（%），n＝24]

相比氨茶碱，枸橼酸咖啡因在高膈肌收缩能力的效果更为明显，半衰期较长，达到100 h，生物利用率更高[10]，尤其是对早产儿而言，其生物利用率可高达100%，脂溶性高，容易穿过血脑屏障，在短时间内渗透进脑脊液产生效果。其临床有效血药浓度为5～20mg/L，低于50mg/L时很少出现不良反应，因此枸橼酸咖啡因只需间隔24 h使用1次，且在出现不良反应时才需测定血药浓度[11]。由表3可知，观察组在心动过速、喂养不耐受、烦躁激惹、高血糖等不良反应发生率上明显低于对照组，这与国内Meta分析结论一致[12]。对甲基黄嘌呤药物治疗早产儿呼吸暂停安全性的研究显示，咖啡因还能减少支气管肺发育不良发生率，并能显著减少脑瘫和认知发育延迟的发生[13]。目前国外NICU在早产儿呼吸暂停的治疗上，咖啡因已基本取代氨茶碱[14]。咖啡因国内应用临床时间较短，运用经验不足，且价格较氨茶碱昂贵，目前临床正逐步将枸橼酸咖啡因作为治疗新生儿呼吸暂停的主要用药。

CPAP被认为是目前最安全的有效治疗新生儿呼吸暂停的方法，通过鼻塞输送持续的空气氧气混合气体，在气道上产生正压，防止上气道及肺泡塌陷，可增加功能残气量和降低呼吸功，改善氧合和心动过缓的发生[15]。CPAP通气目前在临床已得到广泛应用，枸橼酸咖啡因联合CPAP通气治疗早产儿呼吸暂停，既发挥其无创持续正压通气、减少呼吸肌疲劳的作用，又能利用药物兴奋呼吸中枢，改善氧合作用，使其尽早脱离机械辅助通气，减少吸氧时间。

本研究中，枸橼酸咖啡因联合CPAP治疗早产儿原发性呼吸暂停，相比静脉输注氨茶碱联合CPAP，应用枸橼酸咖啡因治疗效果更理想，且安全性高，不良反应少，可作为临床首选治疗药物予以推广。随着二孩政策的放开，高龄产妇增加，解决早产儿特别是极低出生体质量儿的呼吸暂停问题仍任重道远。

[1]周晓媚，南李，林应荣，等.枸橼酸咖啡因联合持续正压通气治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效研究[J].中国基层医药，2016，23(8):1133－1136.

[2]王静，陈瑶，尹万红，等.枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停49例[J].中国药业，2015，24(21):236－238.

[3]赵强，宋红，李志洁，等.枸橼酸咖啡因在早产儿原发性呼吸暂停中的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32(7): 588－590.

[4]林法涛，宋燕燕，张腾伟，等.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效及其智能发育比较[J].中国新生儿科杂志，2016，11(5):325－329.

[5]钱霜霜，白光辉.枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停临床观察[J].中国现代医生，2015，53(36):54－57.

[6]周曼丽.枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停临床分析[J].中国实用医药，2016，11(24):126－127.

[7]陈英娟，高燕，孙秀红，等.枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效观察[J].中国妇幼保健，2015，30(2): 307－308.

[8]张金玉.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停临床效果比照观察[J].中国保健营养，2015，25(15):232.

[9]张玲.枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的疗效观察[J].临床合理用药杂志，2016，9(10):80－81.

[10]魏怀俊.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的效果及安全性比较[J].中国当代医药，2016，23(14): 101－104.

[11]管利荣，余静，易庆军，等.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的疗效对比[J].医药前沿，2016，6(4):1.

[12]张磊，高瑛，孙建伟，等.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效分析[J].中华实用诊断与治疗杂志，2016，30(8):789－791.

[13]柳岩，尹莉莉.枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的疗效观察[J].临床医药文献电子杂志，2015，2(34):7119－7120.

[14]王超，龚宝先.枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的临床疗效分析[J].医药前沿，2016，6(6):85－86.

[15]柯华，李占魁，郭金珍，等.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效及并发症的研究[J].中国小儿急救医学，2017，24(1):56－59.

C linical Observation of Caffeine Citrate Com bined w ith CPAP in T reating Prim ary Apnea in Prem ature Infants

Zhang Jianhua,Tan Xiuzhen,Wu Shiguang
(The Sixth People′s Hospital of Nanhai District in Foshan City,Foshan,Guangdong,China 528248)

Ob jective To investigate the clinical effect of Caffeine Citrate combined with continuous positive airway pressure(CPAP)in the treatment of premature infants with apnea.M ethods Totally 48 cases of primary apnea of premature infants from January 2015 to December 2016 were divided into two groups,24 cases in each group.The two groups were given CPAP,on this basis,the control group was added Aminophylline,the observation group was added Caffeine Citrate.The clinical effect was compared between the two groups.Results At the third day treatment,the total effective rate of the observation group was 91.67%(22/24),which was significantly higher than 70.83%(17/24)in the control group(P＜0.05);at the seventh day treatment,the total effective rate of the observation group was 95.83%(23/24),which was significantly higher than 75.00%(18/24)in the control group(P＜0.05).The CPAP ventilation time and oxygen treatment time of the observation group were lower than those of the control group,and the incidence rate of adverse reaction of observation group was significantly lower than that of the control group(P＜0.05).Conclusion In the clinical treatment of primary apnea of premature infants,in CPAP ventilation,compared with intravenous infusion of Aminophylline combined treatment,the effect of CPAP combined with Caffeine Citrate is more ideal,and has less adverse reaction with high safety,it can be used as the preferred clinical therapeutics.

premature infant;primary apnea;Aminophylline;Caffeine Citrate;clinical efficacy

R969.4；R722.6

A

1006－4931(2017)09－0050－03

2017－02－15)

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.09.016

张建华(1983－)，男，大学本科，主治医师，研究方向为小儿内科学，（电子信箱）153313888＠qq.com。