免疫抑制剂联合核苷类似物治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎有效性和安全性的Meta分析

熊良伟，张祥贵，张 薇，汤杰印

(遵义医学院第五附属(珠海)医院 肾内科，广东 珠海 519100)

·荟萃分析·

免疫抑制剂联合核苷类似物治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎有效性和安全性的Meta分析

熊良伟，张祥贵，张 薇，汤杰印

(遵义医学院第五附属(珠海)医院 肾内科，广东 珠海 519100)

目的 评价免疫抑制剂联合核苷类似物治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-GN)的有效性和安全性。方法 计算机检索中国知网，维普网，万方数据库，中国生物医学数据库，PubMed， Embase， the Cochrane Library， SCI等八大数据库，全面收集免疫抑制剂联合核苷类似物治疗HBV-GN的临床研究，检索的时限从2009年1月1日至 2016年12月 31日。由两名研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量后，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 纳入13篇研究，共包括HBV-GN患者606例。Meta分析结果：①试验组24小时尿蛋白定量低于对照组；②试验组血清白蛋白、客观有效率、完全缓解率高于对照组；③试验组与对照组ALT变化及HBV-DNA转阴率比较差异无统计学意义。结论 免疫抑制剂联合核苷类似物治疗HBV-GN比单独用核苷类似物治疗客观有效率、完全缓解率更高，能有效降低蛋白尿，改善肝肾功能，不影响肝功能，不会导致乙型肝炎病毒复制。

肾炎；乙型肝炎病毒；免疫抑制剂；Meta分析

全世界大约有4亿成为乙型肝炎病毒(HBV)的感染者，其中约3%患者会发展为乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-GN)[1]。HBV-GN是HBV感染导致的一种严重并发症，常表现为肾病综合征、蛋白尿、肾炎综合征和血尿，如不能及时有效治疗，将可能进展为肾功能衰竭。HBV-GN病理改变是HBV感染后其免疫复合物沉积于肾脏后导致肾脏病理损伤[2]。研究表明，单用免疫抑制剂治疗HBV-GN增加HBV-DNA复制的风险，最终可能加重肾脏的病理损伤[3]。多数研究发现：抗HBV治疗能有效改善HBV-GN的预后[4]。目前对成人HBV-GN治疗，主要为核苷类似物抗病毒治疗。但一些研究表明：单用抗HBV药物-核苷类似物方案治疗HBV-GN尿蛋白降低的水平和尿蛋白开始下降的时间不如核苷类似物联合免疫抑制剂的治疗方案[5]。目前对HBV-GN的治疗指南仍然未推荐使用免疫抑制剂联合抗HBV治疗方案。因此，有必要对两类药物联合治疗HBV-GN的有效性和安全性做一个系统评估。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究对象为经过肾穿刺活检确诊的HBV-GN的成人患者(年龄不小于18岁)。②研究设计为随机对照试验(RCT)和队列研究。③试验组: 免疫抑制剂治疗联合核苷类似物；对照组：单用核苷类似物。免疫抑制剂包括：泼尼松、他克莫司、霉酚酸酯、来氟米特等；核苷类似物包括：恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定等。④结局指标：评价24小时尿蛋白定量、血清白蛋白、HBV-DNA转阴率、丙氨酸转氨酶(ALT)，完全缓解率、客观有效率。完全缓解：患者治疗后特征与症状消失，经测血清白蛋白与ALT均恢复正常值，肾功能各项指标稳定，尿蛋白量正常，HBV-DNA阴性；客观有效：患者治疗后体征与临床症状均有改善，肝肾功能较前恢复、尿蛋白量减少，HBV-DNA定量下降。

1.2 排除标准 ①重复文献；②个案、普通综述、无对照研究的文献；③无法提取相关数据的文献；④肿瘤、狼疮等其他原因所致的肾小球疾病、丙型肝炎、艾滋病、肝硬化、严重感染、肾衰竭中晚期、肾移植、近1个月内使用免疫抑制剂及对试验药物过敏者；⑤精神病患者、孕妇及儿童。

1.3 文献检索 检索数据库：中国知网，维普网，万方数据库，中国生物医学数据库，PubMed， Embase， the Cochrane Library， SCI。检索的文献发表时间为2009年1月1日至2016年12月31日。以英文检索词：“Hepatitis B virus”、“HBV”、“Hepatitis B Surface Antigen”、“Membranous”、“Membranoproliferative”、“IGA”、“Nephritis”、“Glomerulonephritis”、“nephropathy”、“nephrotic syndrome”、“HBV-GN”、com-bined treatment、combination therapy；中文检索词：“乙肝”、“膜增生”、“膜性”、“IGA”、“系膜增生”、“肾病”、“肾炎”、“联合”、“治疗”；并应用布尔逻辑词进行组合检索数据。由两名研究者独立完成检索，根据检索结果修正完善，无语种限制。

1.4 方法学质量评价 采用队列研究的NOS评价标准(总分:9分)对纳入的研究进行质量评价。包括：①研究人群的选择；②组间可比性；③结果测量。由两名研究者根据纳入、排除及队列研究的NOS评价标准，独立筛选及评价文献，筛选与评价分歧通过与第三方讨论解决。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.3进行Meta分析，连续性变量采用均数差(MD)及95%CI进行描述，二分类变量采用比值比(OR)及95%CI进行描述。纳入研究异质性评价采用Q检验，I2<50%，P>0.1认为研究间异质性较小，选择固定效应模型；I2≥50%，P≤0.1时查找异质性的原因，选择随机效应模型。采用漏斗图分析发表偏移。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 检索结果 从8个数据库共检索5 784篇文献；剔重后阅读题名和摘要，根据文献纳入及排除标准，筛选出质量较高的文献13篇，共包括606例患者，其中有6篇为RCT。文献筛选流程及结果见图1。文献的筛选纳入文献的基本特征及质量评价见表1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 Meta分析结果

2.2.1 24小时尿蛋白定量 其中有7个研究报道了24小时尿蛋白定量，所纳入的数据不存在明显异质性(P=0.18，I2=32%)，采用固定效应模型。结果显示，试验组24小时尿蛋白定量低于对照组(P<0.05)。见图2。

2.2.2 血清白蛋白 6个研究报道了血清白蛋白，所纳入的数据不存在高异质性(P=0.23，I2=27%)，故采用固定效应模型。结果显示，试验组的血清白蛋白高于对照组(P<0.05)。见图3。

2.2.3 ALT 9个研究报道了ALT，所纳入的数据不存在明显异质性(P=0.12，I2=38%)，故采用固定效应模型。结果显示，两组在治疗过程中ALT变化差异无统计学意义(P>0.05)。见图4。

表1 纳入研究的基本特征及方法质量学评价

注:T:试验组 C:对照组。①24小时尿蛋白定量；②血清白蛋白；③血肌酐；④谷丙转氨酶；⑤谷草转氨酶；⑥HBV-DNA；⑦HBe-Ag；⑧HBs-Ag；⑨完全缓解率；⑩总有效率

图2 两组24小时尿蛋白定量比较

图3 两组血清白蛋白比较

2.2.4 HBV-DNA转阴率 13个研究共606患者，其中只有“袁琦2013[15]”对照组中有1例患者因为对拉米夫定耐药出现HBV-DNA滴度升高，加用阿德福韦酯后其滴度下降。其中3个研究报道了HBV-DNA转阴率，所纳入的数据不存在明显异质性(P=0.76，I2=0%)，故采用固定效应模型。结果显示，两组HBV-DNA转阴率差异无统计学意义(P>0.05)。见图5。

2.2.5 完全缓解率 7个研究报道了完全缓解率，所纳入的数据不存在异质性(P=0.75，I2=0%)，故采用固定效应模型。结果显示，试验组的完全缓解率高于对照组(P<0.05)。见图6。

图4 两组ALT比较

图5 两组HBV-DNA转阴率比较

图6 两组完全缓解率比较

2.2.6 客观有效率 11个研究报道了客观有效率，所纳入的数据不存在明显异质性(P=0.40，I2=4%)，故采用固定效应模型。结果显示，试验组的客观有效率明显高于对照组(P<0.05)。见图7。

图7 两组客观有效率比较

2.3 发表偏倚分析 只有分析客观有效率时，纳入了11个研究，故对此11个研究进行漏斗图分析：漏

斗图对称，提示不存在明显发表偏倚。见图8。

图8 发表偏倚漏斗图

3 讨 论

根据Meta结果分析发现，免疫抑制剂联合核苷类似物比单用核苷类似物治疗HBV-GN，其24小时尿蛋白定量更低，其血清白蛋白水平更高，其完全缓解率、客观有效率更高，而ALT、HBV-DNA在治疗后无明显差异。

从纳入文献的质量学评价的角度来讲，本研究纳入的文献大多为中文文献，只包括了6个RCT研究[5-6，8，12-14]，其中有3个RCT研究描述了随机的方法[5-6，13]，但均未描述盲法及隐藏方案。

从纳入文献的内容分析，所纳入的研究大多数研究使用的免疫抑制剂为泼尼松，剂量多为1 mg/(kg·d)开始，在不出现药物严重不良反应的前提下，一般在使用2～3个月后开始逐步减量，且抗HBV药物-核苷类似物的停药晚于免疫抑制剂，但未明确指明免疫抑制剂的减量及停药标准[6-9]；其次使用较多的免疫抑制剂为霉酚酸酯或吗替麦考酚酯片，一般使用剂量为0.75 g， 2次/d，随访时间多为6个月，但未明确提出减量及停药的时间[10-14]；最后，仅有“万静芳2015[5]”的RCT研究在随访1年、2年后都做疗效对比，并详细地介绍了药物使用过程及免疫抑制剂增减的标准，其他研究随访时间均未超过2年，这也是本研究选取了“万静芳2015[5]”随访1年的研究数据的原因。

“万静芳2015[5]”随访2年的研究数据，仍然提示核苷类似物联合免疫抑制剂治疗HBV-GN比单用抗HBV药物-核苷类似物治疗HBV-GN，不但可以有效的降低尿蛋白水平，还能更快地使尿蛋白转阴，防止蛋白尿复发，从而更好地保护肾脏。综上所述，我们推测：在核苷类似物抗HBV的基础上加用免疫抑制剂治疗HBV-GN，不增加HBV-DNA复制的风险，能快更有效地降低蛋白尿水平，保护肾脏功能。

根据乙型肝炎相关性肾炎可能的发病机制[18]，我们推测：在抗HBV的基础上短期使用免疫抑制剂治疗HBV-GN，能在降低HBV滴度的同时，通过免疫抑制从而减少免疫复合物沉积，一定程度上减少肾脏的病理损伤，但这需要更多高质量的RCT研究结合病理观察尚可证实。

[1] Xu G， Huang T. Hepatitis B virus-associated glomerular nephritis in East Asia: progress and challenges[J]. Eur J Intern Med， 2011， 22(2): 161-166.

[2] 杨琪， 刘畅， 潘涛，等. 144例乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床与病理分析[J].国际免疫学杂志， 2014， 37(5):453-455.

[3] Ohishi W， Chayama K. Prevention of hepatitis B virus reactivation in immunosuppressive therapy or chemotherapy[J]. Clin Exp Nephrol， 2011， 15(5):634-640.

[4] Beck L， Bomback AS， Choi MJ， et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis.[J]. Am J Kidney Dis， 2013， 62(3):403-441.

[5] 万静芳. 他克莫司治疗乙型肝炎病毒相关性膜性肾病的随机对照临床试验[D].第三军医大学， 2015.

[6] Xu G， Duang Z， Wu X， et al. Treatment of hepatitis B virus-associated membranous nephritis patients in Chinese: an open parallel controlled trial[J]. Clin Chem Lab Med， 2011， 49(6):1077-1078.

[7] 苏伟逸. 恩替卡韦联合泼尼松治疗HBV-GN疗效观察[J].浙江临床医学， 2015，17(3):459-460.

[8] 覃源， 李康慧， 冷斌，等. 拉米夫定联合激素治疗乙肝相关性膜性肾病的临床观察[J].陕西医学杂志， 2015，44(6):754-755.

[9] 窦文静. 拉米夫定联合激素治疗乙肝相关性膜性肾病的疗效分析[J]. 中国实用医药， 2016，11(2):125-126.

[10] 骆丹. 霉酚酸酯联合拉米呋啶治疗乙肝病毒相关性肾炎30例临床分析[J]. 海军医学杂志， 2009， 30(2):114-116.

[11] 周兰， 何庆忠. 恩替卡韦联合霉酚酸酯治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎30例临床分析[J].现代医药卫生， 2013， 29(3):329-330.

[12] 罗慧， 岳华. 恩替卡韦联合吗替麦考酚酯治疗乙肝病毒相关性肾炎的疗效[J].药物与人， 2015，28(1):55.

[13] 李志强. 吗替麦考酚酯联合恩替卡韦治疗乙型肝炎相关性肾炎的效果分析[J].中国当代医药， 2015，22(23):128-130.

[14] 付丽娟. 恩替卡韦与霉酚酸酯联合治疗乙肝病毒相关性肾炎的临床分析[J]. 中国继续医学教育， 2015，7(17):140-141.

[15] 袁琦. 抗乙肝病毒治疗与抗乙肝病毒联合应用免疫抑制剂治疗乙肝相关肾炎的临床观察[D]. 吉林大学， 2013.

[16] Wang L， Ye Z， Liang H， et al. The combination of tacrolimus and entecavir improves the remission of HBV-associated glomerulonephritis without enhancing viral replication[J]. Clinica Chimica Acta， 2016， pii: S0009-8981(16)30019-5.

[17] 陈峥， 刘磊， 张燕，等. 来氟米特、甲泼尼龙联合恩替卡韦在乙肝病毒相关性肾炎治疗中的应用[J]. 中华全科医学， 2016， 14(10):1629-1631.

[18] Li H， Yuan X， Qiu L， et al. Efficacy of adefovirdipivoxil combined with a corti-cesteroid in 38 cases of nephrotic syndrome induced by hepatitis B virus-associated glomerulonephritis.[J]. Renal Failure， 2014， 36(9):1404-1406.

Effectiveness and safety on immunosuppressant combined with nucleoside analogues therapy in hepatitis B virus-associated glomerulonephritis patients：a meta-analysis

Xiong Liangwei， Zhang Xianggui， Zhang Wei， Tang Jieyin

DepartmentofNephrology，theFifthAffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege，Zhuhai519000，ChinaCorrespondingauthor:ZhangXianggui，Email:zxg5220@163.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of immunosuppressant combined with nucleoside analogues therapy in adult hepatitis B virus-associated glomerulonephritis (HBV-GN) patients. Methods We searched the Cochrane Library， PubMed， Embase， SCI， Chinese BioMedical database， CNKI， VIP and Wanfang of Database from Jan 1，2009 to Dec 31，2016 to screen the clinical trials of immunosuppressant combined with nucleoside analogues therapy in adult HBV-GN patients. Two researchers critically screened literatures by incorporating and exclusion criteria， extracted relevant data，then independently assessed by methodological quality. Rev Man 5.3 software was used for meta-analysis. Results A total of 13 cohort studies involving 606 adult HBV-GN patients were finally included. The results of meta-analysis showed that the combining therapy group was better than the control group in reducing 24 hour urinary protein quantity;the combining therapy group was better than the control group in increasing serum albumin， the complete remission rate and the objective response rate; the two groups showed no significant difference in alanine aminotransferase and negative conversion ratio of HBV-DNA. Conclusion Compared with single nucleoside analogues therapy， immunosuppressant combined with nucleoside analogues therapy can increase the objective response rate and complete remission rate， more effectively reduce 24 hours urinary protein quantity and protect hepatorenal function，keep hepatic function intact and no replication of HBV-DNA in adult HBV-GN patients.

nephritis; hepatitis B virus；immunosuppressant; meta-analysis

张祥贵，Email: zxg5220@163.com

R692.3

A

1004-583X(2017)07-0613-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.016

2017-02-13 编辑:王秋红