辛伐他汀联合曲美他嗪对冠心病患者Caspase-1和IL-18的影响

刘 钊，姜 红，张俊斌

（1.湖北省武汉市青山区红钢城街道卫生服务中心内科，湖北 武汉 430000；2.华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院新生儿科，湖北 武汉 430014；3.武汉科技大学附属医院武汉市普仁医院呼吸内科，湖北 武汉 430081）

辛伐他汀联合曲美他嗪对冠心病患者Caspase-1和IL-18的影响

刘 钊1，姜 红2，张俊斌3

（1.湖北省武汉市青山区红钢城街道卫生服务中心内科，湖北 武汉 430000；2.华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院新生儿科，湖北 武汉 430014；3.武汉科技大学附属医院武汉市普仁医院呼吸内科，湖北 武汉 430081）

目的：探讨辛伐他汀联合曲美他嗪对冠心病患者Caspase-1和IL-18的影响。方法：选取我院于2013年5月– 2015年5月期间收治的80例冠心病患者，采用随机数字表法将患者随机分为对照组与观察组，各40例。对照组给予辛伐他汀治疗，观察组给予辛伐他汀联合曲美他嗪治疗。比较两组患者的临床疗效、治疗前后血脂指标以及Caspase-1和IL-18水平。结果：治疗后，观察组的总有效率（92.50%）显著高于对照组（70.00%），差异具有统计学意义（P ＜ 0.05）。治疗后，两组患者血脂指标均呈不同程度改善，且观察组TC、TG及LDL-C指标明显低于对照组，而HDL-C明显高于对照组，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。治疗前两组患者血清Caspase-1和IL-18水平均无显著差异（P ＞ 0.05），治疗后两组患者血清Caspase-1和IL-18水平与治疗前比较均降低，但与对照组治疗后比较，观察组下降更加明显，差异均有统计学意义（P ＜ 0.05）。且直线相关显示IL-18与Caspase-1水平显著正相关（r = 0.559，P ＜ 0.001）。结论：采用辛伐他汀联合曲美他嗪治疗冠心病，疗效显著，能有效改善患者血脂情况，降低Caspase-1和IL-18水平，从而抑制机体的炎症反应，值得临床推广和应用。

辛伐他汀；曲美他嗪；冠心病

冠状动脉性心脏病（coronary heart disease，CHD）简称冠心病，是心血管内科常见的疾病，近年来发病率较高，特别在中老年患者较为多见[1]。冠心病晚期往往出现呼吸困难、活动受限等严重并发症，导致冠心病性心力衰竭，病死率较高[2]。近十年来随着我国居民生活水平的不断提高，冠心病的发病率也呈直线上升[3]。临床研究表明，炎症在动脉粥样硬化发生、发展及演变过程中起着重要的作用[4]。Caspase-1是一种半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶，也称为 IL-1β转换酶。Caspase-1一旦经过炎性体活化，便具有了切割IL-18前体（pro-IL-18）以及IL-1β前体（pro-IL-1β）的能力，使相应的前体转变成具有活性的IL-18以及IL-1β，Caspase-1不但可以活化IL-18以及IL-1β，而且可以促进这些加工成熟炎症因子释放[5]。有研究表明Caspase-1以及IL-18共同参与冠心病的发病过程，可作为冠心病的血清标志物[6]。辛伐他汀（simvastatin）是他汀类的降血脂药物，用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病[7]。曲美他嗪是一种新型3-KAT抑制剂类药物，可有效改善心肌功能[8]。本研究通过辛伐他汀联合曲美他嗪对冠心病患者进行治疗，观察用药前后各项疗效指标、血脂指标以及Caspase-1、L-18水平的变化，探讨辛伐他汀联合曲美他嗪对冠心病患者Caspase-1和IL-18的影响，以期为该病的临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究对象为我院于2013年5月– 2015年5月期间收治的80例冠心病患者。所有患者均符合中华医学会心血管病学分会制定的冠心病诊断标准，且诊断为缺血性心肌病[9]。采用随机数字表法将患者随机分为对照组与观察组，每组各40例。对照组男性23例，女性17例，年龄45 ～ 80岁，平均（61.5 ± 4.3）岁，病程2 ～ 14年，平均（6.6 ± 1.4）年。观察组男性24例，女性16例，年龄46 ～ 80岁，平均（61.3 ± 4.4）岁，病程2 ～ 14年，平均（6.3±1.4）岁。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料方面均无显著性差异（P ＞ 0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准。所有入选者均知情同意并签订知情同意书。

入选标准：①所有患者均符合中华医学会心血管病学分会关于冠心病的诊断标准[9]；②均经过CAG确诊有冠状动脉粥样硬化且至少有一只冠脉狭窄≥50%；③患者年龄20 ～ 80岁；④患者知情且同意本研究方案。

排除标准：①排除妊娠期和哺乳期妇女；②心、肝、肾功能严重损害患者；③排除严重免疫学疾病患者；④存在中枢神经系统及外周神经系统疾病或肿瘤患者；⑤对本研究药物过敏者及其他符合禁用情况的患者；⑥不配合本研究治疗方案及存在语言沟通障碍的患者。

1.2 治疗方法

观察组患者给予辛伐他汀（杭州默沙东制药有限公司，批号不详）20 mg，qd。观察组患者在对照组的基础上给予曲美他嗪[施维雅（天津）制药有限公司，，批号不详）20 mg，tid。两组患者的疗程均为3个月，均给予醛固酮拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、洋地黄制剂和利尿剂等常规治疗，均在护理人员的指导下进行。对比分析两组患者的治疗效果。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 临床疗效分为显效、有效和无效[10]：①显效：头晕、胸闷、胸痛等症状明显改善，停药一周后心绞痛症状的发作次数减少约80%以上或未发作；②有效：头晕、胸闷、胸痛等症状有所缓解，停药一周后心绞痛症状的发作次数减少约50% ～ 80%；③无效：头晕、胸闷、胸痛等症状无明显缓解，停药一周后心绞痛症状的发作次数减少低于50%。治疗有效率= （显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.2 血脂指标 分别于治疗前、治疗3个月后对患者进行血液检测，比较两组患者治疗前、后的血脂变化情况；其中血脂指标包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

1.3.3 Caspase-1和IL-18水平 分别于治疗前及治疗后，用肝素抗凝管取空腹静脉血5 mL，摇匀，以3000 r·min-1速率离心5 min，把血浆分离出来后分装放入– 80 ℃超低温冰箱保管。在吹气搅拌5 mL 0.01 mol·L-1PBS加入静脉血，用小管抽取血3 mL，叠加在淋巴细胞分离液15 mL离心管，血液在分离液的上面保持分明的界面。常温2000 r·min-1离心20 min，可见离心管内液体分为3层（最下层是粒细胞和红细胞，中间层是人淋巴细胞分离液，表层是PBS液和血浆混合物）。上、中层交界处有较薄的白色云雾层就是外周血单个核细胞（peripheral blood monouclear cells，PBMC）。取吸管吸取白色云雾层细胞置于10 mL离心管，加入8 ～ 10倍体积左右的0.01 mol·L-1PBS，用吸管混匀，然后2000 r·min-1离心10 min，上清用吸管吸取不要，反复洗涤2次。

采用实时荧光定量PCR检测PBMC Caspase-1及IL-18 mRNA的表达，用Western Blot检测PBMC中Caspase-1蛋白表达水平，采用ELISA法测定血浆IL-18水平。所有试剂盒均购自ABI公司，所有检测试验操作均严格按照试剂盒的说明书进行。

1.3.4 不良反应 密切观察监测患者治疗过程中病情变化情况，对患者出现的不良反应注意观察并记录。

1.4 统计学处理

所有数据采用SPSS19.0统计软件进行分析, 计数资料以例数（百分数）的形式表示，统计分析采用卡方检验；计量资料采用均数±标准差（x± s ）表示，统计分析采用t检验。P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

两组患者治疗后，观察组的总有效率为92.50%，对照组的总有效率为70.00%，卡方检验结果显示观察组的总有效率显著高于对照组。提示观察组的疗效优于对照组。详见表1。

表1 两组患者临床疗效比较Tab 1 Comparison of clinical eff i cacy between the two groups

2.2 血脂指标比较

治疗前，两组患者血脂指标无明显差异（P ＞0.05）；经不同方案治疗后，两组患者血脂指标均呈不同程度改善，且观察组TC、TG及LDL-C指标明显低于对照组，而HDL-C明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。提示观察组患者病情恢复优于对照组。详见表2。

表2 两组患者治疗后血脂指标比较. x± s，mmol·L-1Tab 2 Comparison of blood lipid parameters between the two groups after treatment. x± s, mmol·L-1

2.3 Caspase-1和IL-18水平比较

治疗前两组患者血清Caspase-1和IL-18水平均无显著性差异（P ＞ 0.05），经不同方案治疗后，两组患者血清Caspase-1和IL-18水平与治疗前比较均降低，但与对照组治疗后比较，观察组下降更加明显，差异具有统计学意义（P ＜ 0.05）。见表3。

2.4 Caspase-1和IL-18水平相关性分析

直线相关显示IL-18与Caspase-1水平显著正相关（r = 0.559，P ＜ 0.001）。

3 讨论

冠状动脉粥样硬化心脏病是一种以胸痛为典型临床表现的慢性疾病，主要是由于冠状动脉血管发生粥样硬化导致血管腔狭窄乃至堵塞，从而引发心肌细胞缺血、缺氧乃至坏死而导致的心脏病。CHD病因复杂，近年来，医学研究发现炎症反应在冠状动脉粥样硬化斑块的形成、发展、破裂乃至急性心肌梗死的发病过程中发挥着重要作用。 临床上通常在冠心病患者改善生活方式、饮食结构等基础上给予其血管扩张剂、利尿剂等常规药物进行治疗。但是大多数患者的预后不佳，且病情易反复[11]。研究表明冠心病患者通常伴随着血脂、血液流变学水平异常的情况，因此临床上可通过改善患者血脂、血液流变学水平的方式来改善患者的病情，为冠心病的临床治疗提供了一条新的治疗路径[12]。临床实践表明，曲美他嗪与辛伐他汀治疗冠心病疗效显著，并已被广泛应用在CHD临床治疗中。

表3 两组患者治疗前后的Caspase-1和IL-18水平比较. x± s, pg·mL-1Tab 3 Comparison of levels of Caspase-1and IL-18 between the two groups before and after treatment. x± s, pg·mL-1

本研究中，观察组的总有效率为92.50%，对照组的总有效率为70.00%，卡方检验结果显示观察组的总有效率显著高于对照组，提示观察组患者病情恢复明显优于对照组。经不同方案治疗后，两组患者血脂指标均呈不同程度改善，且观察组TC、TG及LDL-C指标明显低于对照组，而HDL-C明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P ＜ 0.05），提示观察组患者病情恢复明显优于对照组。分析认为曲美他嗪能够起到阻碍游离的脂肪酸代谢、自由基形成的作用，抑制抵抗血小板聚集，从而降低患者血液黏稠度。通过稳定血液流变学的方式避免冠心病患者心血管血液发生急剧变化导致心肌缺血、心率衰竭、猝死等不良事件的发生。而辛伐他汀具有调节血脂水平的功能，主要通过抑制低密度脂蛋白的产生、降低血浆中纤维蛋白原含量等方式对患者的血脂水平进行调节，从而缓解患者的病情。此外，该药物在心肌缺血再灌注、溶解血凝块方面具有积极的促进作用，能够有效缓解患者的心绞痛、胸闷等症状，改善预后。临床上通常采用两者联合应用的方式增强药效，促进患者血脂、血液流变学恢复正常水平，稳定病情[13]。

Caspase-1是Caspase中重要一员，研究发现Caspase-1可能在冠心病的发生发展过程中起着重要作用，而且有可能从炎症因子的激活以及细胞的凋亡这两个方面起作用，参与动脉粥样硬化的形成，并与动脉粥样硬化斑块的不稳定性有密切关系。IL-18是一种公认的促炎症反应因子，它在机体免疫炎症反应中所起的作用非常重要。研究发现，外源性增加IL-18可以刺激内源性的IFN-γ产生，而IFN-γ在动脉粥样硬化病发生过程中有重要的作用，它能够使动脉内的斑块体积及斑块内的淋巴细胞明显增大，从而使斑块的不稳定性增加。本研究中，治疗前两组患者Caspase-1和IL-18水平均无显著性差异（P ＞ 0.05），经不同方案治疗后，两组患者Caspase-1和IL-18水平与治疗前比较均降低，但与对照组治疗后比较，观察组下降更加明显，差异均有统计学意义（P ＜ 0.05）。提示辛伐他汀联合曲美他嗪治疗冠心病能够显著降低Caspase-1和IL-18水平表达，抑制机体炎症反应和动脉粥样硬化形成，降低患者心血管不良事件发生概率，促进患者恢复。可能的原因是辛伐他汀具有抗炎、免疫调节、改善内皮生理功能、舒张血管、抗氧化等功能，长期服用可明显增加冠状动脉血流量，积极调解内皮细胞生理功能，同时辅以曲美他嗪对心肌细胞缺血缺氧的保护作用，心肌细胞新陈代谢的能力得到提升，炎症反应得到显著改善[14]。

以往的研究多集中在辛伐他汀联合曲美他嗪对冠心病患者治疗效果的观察和探讨方面，也进一步证实了二者联合在冠心病治疗上的有效性和优越性。有关冠心病的发病与Caspase-1和IL-8介导的炎症反应之间的相关性研究多集中在动物实验方面，初步指出二者在冠心病发病中的作用。本研究则在上述研究的基础上，尝试通过临床实验以证实对Caspases-1和IL-8介导的炎症反应进行干预有可能对冠心病的治疗有帮助。本研究的局限性：本次研究仅限于来我院就诊的患者，在广度和深度上存在地域、人文等因素的差异，可能分析结果存在误差。但除去以上因素，本研究选用了熟练固定的操作人员，尽量避免了人为因素的干扰。

综上所述，采用辛伐他汀联合曲美他嗪治疗冠心病，疗效显著，能有效改善患者血脂情况，降低Caspase-1和IL-18水平，从而抑制机体的炎症反应和动脉粥样硬化形成，改善患者预后，值得临床推广和应用。

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The effect of simvastatin combined with trimetazidine on Caspase-1 and IL-18 of CHD patients

LIU Zhao1, JIANG Hong2, ZHANG Jun-bin3
(1. Hubei Province Wuhan City Qingshan District Street Health Service Center, Wuhan 430000, China; 2. Tongji Medical College Aff i liated to Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430014, China; 3. Department of Respiration, Aff i liated Hospital of Wuhan University of Science and Technology, Wuhan Puren Hospital, Wuhan 430081, China)

Objective: To explore the effect of simvastatin combined with trimetazidine on Caspase-1 and IL-18 of CHD patients. Methods: A total of 80 cases with CHD in our hospital from May 2013 to May 2015 were randomly divided into the control group (40 cases) and the observation group (40 cases) based on random digits table. Simvastatin was applied in the control group while simvastatin combined with trimetazidine was applied in the observation group. The therapeutic effect, blood lipid parameters and levels of Caspase-1 and IL-18 before and after the treatment in the two groups were compared. Results: The total effective rate (92.50%) of the observation group was obviously higher than that (70.00%) of the control group (P ＜ 0.05). After treatment, blood lipid parameters of two groups were improved in varying degrees. Levels of TC, TG and LDL-C of the observation group were obviously lower than those of the control group, while the level of HDL-C of the observation group were obviously higher than that of the control group (P ＜ 0.05). Before treatment, there were no obvious differences about the serum levels of Caspase-1 and IL-18 between two groups (P ＞ 0.05). After treatment, the serum levels of Caspase-1 and IL-18 of the two groups were lower than those before treatment, and those of the observation group were much lower than those of the control group (P ＜0.05). Linear relationship showed IL-18 and Caspase-1 had signif i cantly positive correlation (r = 0.559, P ＜ 0.001). Conclusion: Simvastatin combined with trimetazidine had signif i cant eff i cacy in the treatment of coronary heart disease with the improvement of blood lipid parameters. It can decrease the levels of Caspase-1 and IL-18. It is worthy of clinical popularization and application.

Simvastatin; Trimetazidine; Coronary heart disease

R969.4

A

1672 – 8157(2017)03 – 0135 – 04

2016-11-22

2017-01-20）

刘钊，男，副主任医师，研究方向：临床普通内科。E-mail：3057521810@qq.com