PD-1/PD-L1在肝细胞癌治疗中的研究进展*

韩雪综述， 黄金华审校

(中山大学肿瘤防治中心微创介入科，华南肿瘤学国家重点实验室， 广州 510060)

•综 述•

PD-1/PD-L1在肝细胞癌治疗中的研究进展*

韩雪综述， 黄金华△审校

(中山大学肿瘤防治中心微创介入科，华南肿瘤学国家重点实验室， 广州 510060)

肝细胞癌(简称肝癌)起病隐匿，进展迅速，容易复发和转移。较长一段时间以来，传统的治疗手段难以进一步提高肝癌病人的预后，而免疫治疗被认为是最有希望解决这一难题的新型疗法。免疫检查点是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一。其中，PD-1/PD-L1是抗肿瘤免疫治疗的重要靶点。近年来，基于PD-1/PD-L1信号通路的免疫疗法在实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤中显示出令人振奋的抗肿瘤作用。本文对PD-1/PD-L1在肝癌治疗中的相关研究进行综述，探讨PD-1/PD-L1阻断在肝癌治疗中的应用前景。

肝细胞癌；PD-1/PD-L1；免疫检查点；免疫治疗

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,其发病率居我国恶性肿瘤第5位、死亡率居第3位，其中肝细胞癌(简称肝癌)占70%～90%[1-2]。目前肝癌的治疗策略主要是包括手术、放疗、全身化疗、靶向治疗和微创介入治疗在内的综合治疗，但仍难以突破肝癌治疗后高转移率和高复发率的瓶颈。近年来，随着对肿瘤微环境研究的深入，研究者们发现在肝癌的发生与发展过程中，大量基因突变的累积导致多种抗原产生，可被免疫系统识别并特异性地杀伤[3]。但同时肝癌细胞通过多种机制逃避机体的免疫监控，并与肝脏内的免疫细胞和炎症因子相互作用，在肿瘤内部形成独特的免疫微环境。

1 肝癌的免疫微环境

肝脏本身是一个重要的免疫器官，是清除血液中肠道来源病原菌的第一道防线[4-6]。肝脏通过多种免疫细胞及时有效地识别、活化、清除病原体，同时又通过精确的平衡调节，防止过度炎症反应对机体造成损害[4]。在维持肝脏内环境稳态的过程中，肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cell,LSEC)、肝巨噬细胞(kupffer cell,KC)、树突状细胞(dentritic cell,DC) 和肝脏固有淋巴细胞发挥重要的免疫调节功能[7]。然而在肿瘤负荷状态下，这一平衡被打破(图1)。研究证实，持续的病毒感染和肿瘤新生抗原刺激使肝脏内形成免疫抑制状态，对肝癌的形成和进展起促进作用[8-9]。在肝癌组织中具有免疫抑制功能的细胞群体如调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)、骨髓抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)明显增加[10-14]。肿瘤内CD8+T细胞是监控和杀伤肿瘤细胞的主要免疫细胞，肝癌微环境通过多种方式抑制CD8+T细胞的功能。肝癌患者体内分离的Treg可以抑制CD8+T细胞的增殖分化以及产生穿孔素的功能[15]。MDSC通过分泌抑制性细胞因子白细胞介素10(interleukin-10, IL-10)和激活Treg间接抑制CD8+ T细胞[16]。同时MDSC还通过抑制DC细胞的功能削弱肿瘤的抗原呈递[14]。DC是专职的抗原递呈细胞，能将肿瘤抗原呈递给初始T细胞并激活抗肿瘤免疫。而在肝癌患者体内可检测到一群分化抗原簇14 (cluster of differentiation 14,CD14) 阳性、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, CTLA-4) 阳性的DC，通过分泌免疫抑制性细胞因子IL-10和吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine-2, 3-dioxygenase,IDO)抑制T细胞免疫应答[17]。此外，抗原的持续暴露使肿瘤特异性淋巴细胞表面过度表达CTLA-4、程序性死亡蛋白1 (programmed cell death 1，PD-1)和淋巴细胞活化基因-3 (lymphocyte activation gene-3,LAG-3)共抑制信号分子，最终使T细胞处于无免疫应答的失能状态[18-19]。肝癌的肿瘤微环境中各种免疫细胞及其分泌因子、趋化因子和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)等非细胞成分均可能参与肝癌的形成[20]。因此针对肝癌内免疫抑制机制、扭转T细胞的失能状态，使T细胞重新激活并发挥抗肿瘤作用是肝癌免疫治疗的一个重要方向。

图1 肝癌的抑制性免疫微环境

正常肝脏内环境稳态由肝细胞、间质细胞(LESC、KC、DC)和淋巴细胞(CD4+T、CD8+T)等共同维持。肝癌内微环境失衡，抑制性免疫细胞(Treg、MDSC)明显增加。T细胞通过T细胞受体(T-cell receptor，TCR)/主要组织相容性复合物(major histocompability complex，MHC)途径识别肿瘤抗原，而肿瘤细胞(tumor cell)、Treg、MDSC、DC可通过PD-L1/PD-1、分泌细胞因子等方式抑制T细胞的功能。

2 PD-1/PD-L1作用机制

PD-1属于CD28超家族成员，与配体程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)或者程序性死亡配体-2(programmed death-ligand 2,PD-L2)结合后向T细胞受体(T-cell receptor，TCR)传递共抑制信号[21-22]。PD-1主要表达于活化的T细胞表面，也可表达于B细胞、Treg细胞、自然杀伤细胞(natural killer cell ,NK)和MDSC。其配体 PD-L1 和 PD-L2主要表达于巨噬细胞、单核细胞等多种炎性细胞[22-23]。除了免疫细胞，肿瘤细胞表面亦可表达PD-1配体,如黑色素瘤、肾细胞癌、膀胱癌和非小细胞肺癌等[24-28]。

T细胞的活化需要两个信号，第一信号来自TCR和抗原的特异性结合，第二信号来自CD80/CD28等辅助分子的激活[29]。当位于T细胞表面的PD-1和配体结合，PD-1胞质区的免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine switch motifs,ITSM)结构域中的酪氨酸发生磷酸化，募集含两个SH结构的蛋白酪氨酸磷酸酶(SH2 domain-containing protein-tyrosine phosphatase-2，SHP-2)，使TCR和CD28下游的ζ链相关蛋白激酶70和磷脂酰肌醇3激酶发生去磷酸化，从而阻断T细胞的激活[30]。

PD-1可以在炎性介质，如干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)作用下诱导性表达。IFN-γ可以诱导干扰素调节因子9(interferon regulatory factor 9,IRF-9)结合于PD-1基因启动子，引起T细胞对PD-1进行转录 。同时，IFN-γ的刺激还可以上调细胞表面的PD-L1表达[31-32]。在肿瘤微环境中， T 细胞识别肿瘤抗原后活化扩增为效应T细胞，特异性地杀伤肿瘤细胞，并分泌大量炎性因子如IFN-γ；活化后的T 细胞开始表达 PD-1，长时间抗原刺激引起T细胞过度表达PD-1，导致T细胞失能[33]。多数肿瘤细胞通过这种方式逃避免疫细胞的攻击[23-34]。因此使用阻断剂阻断 PD-1 和 PD-L1 间的相互作用，可恢复 T 细胞的活性和杀伤肿瘤细胞的能力，这是目前临床治疗中使用PD-1/PD-L1抗体进行免疫治疗的理论依据。

3 PD-1/PD-L1在肝癌治疗中的临床前研究

上调免疫检查点分子表达(如PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3等)是肝癌逃避免疫监视的重要机制之一[35]。这些免疫检查点均可作为免疫治疗的靶点，其中以PD-1/PD-L1的研究最受关注。在肝癌微环境中，PD-L1在肿瘤细胞和其周围的间质细胞(LESC、KC、肿瘤相关巨噬细胞)表面表达均明显升高[36-38]。在针对肝癌组织中PD-1及其配体表达情况的研究中，Wang等[39]对26例中国肝癌患者肿瘤标本进行免疫组化染色，发现PD-1多集中于免疫细胞浸润区域。PD-L1和PD-L2分散或局部地表达于24/26(92.3%)和 23/26(88.5%)例标本中。法国的Calderaro等[40]分析了217例肝癌患者PD-L1在肝癌组织中的表达与临床病理学特征和免疫组化标志物的关系。结果显示,肝癌组织中PD-L1的高表达与肿瘤侵袭性呈正相关。同时, 肿瘤局部浸润的炎症细胞高表达的PD-L1与血清AFP水平、大血管侵犯、分化程度以及肿瘤组织学亚型也成正相关。来自韩国的一项研究[41]将85例肝癌手术切除肿瘤组织中PD-L1和PD-L2的表达分别进行预后分析，二者的表达均与肝癌患者的预后成负相关，且多因素分析显示PD-L1是独立的预后因素。因此，PD-L1的表达增高见于肝癌细胞和局部炎症细胞，可提示更高度恶性的肿瘤生物学行为，往往与更差的预后相关。

在侵袭性转基因肝癌小鼠的治疗研究中，抗PD-L1抗体与共刺激分子激动剂(抗CD137和抗CD252抗体)联合，可以逆转小鼠体内的免疫抑制状态，延长小鼠生存时间[42]。人工构建仅表达PD-1胞外段的真核质粒，可产生可溶性PD-1(soluble PD-1,sPD-1),能够以高亲和力与PD-L1结合，发挥PD-L1抗体作用。IL-12与sPD-1联合治疗H22肝癌小鼠，可通过增强CD8+T细胞的细胞毒性，上调促炎症因子IFN-γ和IL-2，下调免疫抑制性细胞因子IL-10，增强小鼠的抗肿瘤免疫[43]。在另外一项联合治疗的研究中，CD184抑制剂、索拉非尼和PD-L1抗体联合治疗肝癌模型小鼠，亦可增强CD8+T细胞的特异性抗肿瘤免疫应答[44]。射频消融(radiofrequency ablation，RFA)是常用的肝癌局部治疗手段，主要通过高频射频波使组织中离子震荡产热，达到灭活肿瘤的目的。在肿瘤组织发生凝固性坏死的同时，大量肿瘤细胞碎片可被免疫细胞识别并激活特异性抗肿瘤免疫[45]。Shi等[46]对双侧荷瘤的CT26小鼠进行单侧消融治疗，观察到对侧肿瘤生长受到短暂抑制。当联合PD-1抗体治疗后，小鼠对侧肿瘤生长得到持续控制，生存期显著延长。经研究发现，射频消融可激活全身性免疫反应，未消融侧肿瘤内CD8+T细胞增加，且消融后期T细胞表面PD-1上调。因此，PD-1/PD-L1阻断治疗可以进一步增强RFA引起的抗肿瘤免疫应答，二者联合具有协同作用。这将会是较有前景的肝癌治疗策略，为治疗肝癌远处转移提供新思路。

4 PD-1/PD-L1在肝癌治疗中的案例报道和临床研究

抗PD-1/PD-L1抗体治疗肝癌的个案报道目前较少。有1例来自德国[47]，患者为有丙型肝炎病史的73岁女性，肿瘤分期为巴塞罗那肝癌分期D期。患者行两周1次的PD-1阻断剂Nivolumab静脉注射治疗，治疗4个周期后获得肿瘤完全应答(complete response，CR)(改良的实体瘤疗效评价标准)。治疗过程中病毒载量下降(655 000 IE/ml降至107 000 IE/ml)，AFP恢复正常。但由于四肢严重的皮疹反应，患者在治疗6个周期后停止治疗，并于第6个月死于肝衰竭。另1例来自美国[48]，患者为患有剑突下转移性肝癌的75岁男性，原发肿瘤切除术后。该患者在5个月的索拉非尼治疗无效后进行PD-1阻断剂Pembrolizumab治疗，治疗6个周期后剑突下肿块明显缩小(8cm ×6cm缩小至4cm×1.6cm)，同时伴有AFP显著下降(8 877ng/mL降至1.7ng/mL)。该患者对Pembrolizumab完全耐受，无治疗相关不良反应。尽管成功案例尚少，抗PD-1/PD-L1治疗仍为传统治疗方法无效的患者带来了新的希望。

目前多个抗PD-1/PD-L1治疗肝癌的临床研究正在进行中，参与研究的PD-1/ PD-L1阻断剂主要有Nivolumab(BMS-936558)、CT-011(Pidilizumab) 和MEDI4736等，其中Nivolumab在晚期肝癌的临床研究中最为常见(表1)。

PD-1阻断剂Nivolumab是人源化IgG4单克隆抗体，通过阻断PD-1/PD-L通路来恢复T细胞的抗肿瘤能力[49]。2016年9月11日，Sangro等[50]在国际肝癌协会会议公布了Nivolumab治疗晚期肝癌安全性和抗肿瘤效力的Ⅰ/Ⅱ期非随机临床研究(NCT01658878)的近期结果：该研究目前共纳入了214例无手术及局部治疗指征或治疗后进展的晚期肝癌患者。患者接受Nivolumab静脉注射的剂量为3mg/kg，两周一次。有35例患者出现应答，其中33例达到部分应答(94%)，2例达到完全应答(6%)； 另外111例患者出现疾病稳定(52%)。根据实体瘤诊断标准RECISTv1.1，患者客观反应率为16%；疾病控制率达68%；6个月生存率82.5%，9个月生存率70.8%。常见的治疗相关副作用主要包括：乏力(21%)、瘙痒(15%)和皮疹(12%)。治疗过程中有7%的患者因无法耐受药物毒性而终止治疗。该项早期临床研究给我们带来了振奋人心的初步结果，Nivolumab单药治疗在晚期肝癌患者中安全可控，部分患者可出现早期、持续的应答，且与是否患有肝炎、PD-L1的表达量无关。

表1 肝癌中抗PD-1/PD-L1治疗临床研究

PD-1/PD-L1阻断是否能够成为肝癌治疗的一线方案，针对这一问题，Nivolumab对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的III期临床试验(NCT02576509)目前正在进行当中。然而，另外一项抗PD-1单克隆抗体Pidilizumab(CT-011)的Ⅰ期临床试验(NCT00966251)由于进行过程中未观察到明显的临床获益而提前终止。近年来，多个临床研究开展探索Nivolumab与其他药物如转化生长因子β (transforming growth factor β,TGF-β),受体激酶阻断剂Galunisertib(LY2157299)、杀伤细胞免疫球样受体KIR 阻断剂Lirilumab等联合治疗肝癌的策略。PD-L1阻断剂MEDI4736是人源化IgG1单克隆抗体[51]，MEDI4736单独(NCT01938612)或联合抗CTLA-4单抗Tremelimumab治疗肝癌的早期临床试验(NCT02519348)均在招募中。

5 展 望

随着对肝癌免疫治疗研究的逐步深入，越来越多的结果提示我们，肝癌的免疫抑制机制具有多样性和复杂性，单一的治疗手段往往难以解决问题。近年来PD-1/PD-L1抗体在晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌等多种肿瘤治疗中显示出了较好的疗效，但抗PD-1/PD-L1治疗能否成为肝癌有效的免疫治疗手段，还需通过进一步临床研究加以证明。未来，抗PD-1/PD-L1治疗应当与化疗、靶向治疗、局部治疗等传统的治疗策略以及其他免疫治疗方法相结合，在利用综合治疗协同作用的同时减少传统治疗手段带来的肝脏损害，为肝癌治疗带来新的突破。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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The Research Progress of PD-1/PD-L1 in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma*

Han Xue, Huang Jinhua△

(DepartmentofMinimallyInvasiveInterventionalRadiology,SunYat-senUniversityCancerCenter,StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina,Guangzhou510060,Guangdong,China)

Hepatocellular carcinoma(HCC)is a malignancy with insidious onset, rapid progress, high recurrence and metastasis rate. Traditional treatment is difficult to further improve the prognosis of patients with HCC for a long time, and immunotherapy is considered to be the most promising therapeutic approach to solve this problem. Immune checkpoint is one of the main mechanisms of tumor immune evasion. PD-1/PD-L1 is an important target for anti-tumor immunotherapy among these checkpoints. Recently, agents targeting the PD-1/PD-L1 pathway were shown to display impressive antitumor activity in various solid or hematological malignancies. In this review we summarize the relative studies on HCC and discuss the potential of PD-1/PD-L1 blockade in HCC therapy.

HCC; PD-1/PD-L1; Immune Checkpoints; Immunotherapy

2017- 02- 07

2017- 03- 15

*国家自然科学基金(编号：81371652)；中山大学临床医学研究5010计划项目(编号：2016002)

韩雪(1990-)，女，硕士研究生，主要从事肿瘤介入与免疫治疗研究。

△黄金华，主任医师，博士生导师，E-mail：huangjh@sysucc.org.cn

R735.7；R730.51

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.011