乳腺癌数字化X线影像特征中分子亚型及病理类型的比较分析*

黄社磊 马 捷 蒋华景

乳腺癌数字化X线影像特征中分子亚型及病理类型的比较分析*

黄社磊①马 捷①蒋华景①

目的：探讨乳腺癌术前X线影像特征之间的分子亚型及病理类型的差异。方法：收集本院术前行全数字化乳腺成像（full-field digital mammography，FFDM）检查且经手术病理证实为乳腺癌的患者121例作为研究对象，按照乳腺癌的数字化X线影像基本特征、肿块形态及肿块边界情况进行分组，比较分析各组间的分子亚型及病理类型。结果：数字化X线片表现，按照基本特征划分，单纯肿块、单纯钙化及肿块伴钙化乳腺癌患者中，3种分子亚型的比率不完全相同，其中单纯肿块与单纯钙化的三阴型乳腺癌比率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），其余两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；按照肿块边界划分，清晰、模糊、小分叶及星芒状的乳腺癌患者中，3种分子亚型的比率不完全相同，其中小分叶及星芒的HER-2过表达型比率比较，清晰及模糊的Luminal型、HER-2过表达型的比率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），其余两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。按照肿块边界划分，清晰、模糊、小分叶及星芒状乳腺癌患者中，4种病理类型的比率不完全相同，其中清晰及模糊的其他病理类型比率比较，模糊及小分叶的浸润性小叶癌比率比较，小分叶及星芒的导管内癌比率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），其他两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：乳腺癌数字化X线成像中部分征象与分子亚型及病理类型有关。

乳腺癌； X线片； 分子亚型； 病理

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，且其发病率呈逐年上升的趋势，据报道，每年全球范围内新增乳腺癌患者约120万，近50万女性死于乳腺癌[1]，严重威胁着女性的身心健康。乳腺癌具有高度的异质性，其分子生物学亚型及病理类型是治疗方案制定的主要参考依据，与乳腺癌的预后息息相关[2]。目前，乳腺癌的分子亚型及病理类型以术后切除组织的免疫组织化学结果为金标准，若能在术前通过其他辅助检查对乳腺癌的分子亚型及病理类型进行判断或估计，势必会提高治疗方案的准确性[3]，进一步改善预后。全数字化乳腺成像（fullfield digital mammography，FFDM）利用了光导性将X线直接转换成电信号，从而产生数字动态或静态的图像，具有较宽的动态影像范围，较高的图像质量及对比度，且放射剂量低，还有多种后处理功能，目前已经成为乳腺癌筛查及诊断的主要方法之一[4]，但关于FFDM的成像特征是否与乳腺癌的分子亚型及病理类型的关系研究较少。本文搜集了本院诊治的乳腺癌患者的数字化X线成像资料，对其分子亚型及病理类型进行分析，旨在为临床更准确的判断肿瘤的预后及制定治疗方案提供影像学的依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年12月-2016年12月于本院术前行FFDM且术后病理证实为乳腺癌的患者121例作为研究对象，均为女性，平均年龄（41.25±5.23）岁，纳入标准：（1）FFDM检查前未经任何乳腺癌的相关治疗；（2）数字化X线片、病理及临床资料完整；（3）非妊娠或哺乳期；（4）数字化X线片检查与手术间隔时间为2周之内；（5）数字化X片图像质量清晰。排除标准：（1）乳腺病灶非原发病灶；（2）合并其他器官脏器的恶性肿瘤。

1.2 仪器与方法 检查仪器为Siemens全数字化乳腺X线机（Mammomat Novation DR），患者采取站立位，必要时采取坐位，充分暴露乳房，常规投照头尾位（cranio-caudal，CC）和内外斜位（mediolateral-oblique，MLO），部分患者加拍侧位（mediolateral，ML）及病灶点压放大摄片，根据体位调整数字化X线摄影台的高度、投照的角度及加压器的位置，MLO位摄片时投照角度与患者胸大肌外缘走形方向垂直，且尽可能多地包含乳腺组织，CC位摄片时观察重点为乳腺的后内侧组织，乳房加压厚度为30～50 mm，保证射线均匀透过，采用自动曝光条件，获取图像后进行后期处理。由两名具有副高级及以上资质的放射影像专业医师共同阅片，参照美国放射学会提出的乳腺影像报告和数据（BIRADS）标准对数字化X线影像进行描述及评估，评价指标包括肿块的大小、形态、边界，钙化的形态及分布、结构是否扭曲等。

1.3 乳腺癌分子亚型及病理分类 所有研究对象均在FFDM检查后2周内于本院进行手术治疗，术后切除的组织标本经石蜡固定，采用免疫组化法检测组织中雌激素受体（ER）及孕激素（PR）的表达，依据细胞核着色情况（棕黄色颗粒为着色阳性）判定ER及PR的表达情况，显微镜下着色阳性细胞数＞10%为阳性。采用免疫组化及荧光原位杂交技术（FISH）检测组织原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER-2）的表达，将免疫组化（+++）或FISH检测阳性判定为HER-2表达阳性。根据组织中ER、PR及HER-2的表达情况将乳腺癌分为四个亚型：Luminal型（A型：ER和/或PR阳性、HER-2阴性或阳性；B型：ER和/或PR阳性、HER-2阳性）、HER-2过表达型（ER及PR阴性、HER-2阳性）、三阴型（ER、PR及HER-2均阴性）。病理分类参照WHO制定的乳腺癌分类标准（2003年），分为浸润性导管癌（非特殊型）、浸润性小叶癌、髓样癌、黏液癌及小管癌等。

1.4 观察指标 以乳腺癌的数字化X线征象为分组变量，按照影像基本特征、肿块形态及肿块边界情况进行分组，以分子亚型及病理类型为指标变量，分别对不同X线征象之间的分子亚型及病理类型进行比较分析。

1.5 统计学处理 使用SPSS 23.0统计学软件，计数资料用率（%）表示，组间比较采用 字2检验，例数＜5时使用Fisher确切概率法，检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的检查情况 数字化X线征象中，单纯肿块63例（52.07%），单纯钙化9例（7.44%），肿块伴钙化49例（40.50%）。分子亚型：Luminal 型 71例（58.68%），HER-2过表达型24例（19.83%），三阴型26例（21.49%）。病理类型：浸润性导管癌87例（71.90%），浸润性小叶癌13例（10.74%），导管内癌15例（12.40%），其他类型癌6例（4.96%）。

2.2 数字化X线征象之间分子亚型的比较 数字化X线表现，按照基本特征划分，单纯肿块、单纯钙化及肿块伴钙化乳腺癌患者中，3种分子亚型的比率不完全相同，其中单纯肿块与单纯钙化的三阴型乳腺癌比率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），其余两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；按照肿块形态划分，不规则、分叶及类圆形的乳腺癌患者中，3种分子亚型的比率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；按照肿块边界划分，清晰、模糊、小分叶及星芒状的乳腺癌患者中，3种分子亚型的比率不完全相同，其中小分叶及星芒的HER-2过表达型比率比较，清晰及模糊的Luminal型、HER-2过表达型的比率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），其余两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.3 数字化X线征象之间病例类型的比较 数字化X线表现，按照基本特征划分，单纯肿块、单纯钙化及肿块伴钙化的乳腺癌患者中，4种病理类型的比率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；按照肿块形态划分，不规则、分叶及类圆形乳腺癌患者中，4种病理类型的比率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；按照肿块边界划分，清晰、模糊、小分叶及星芒状乳腺癌患者中，4种病理类型的比率不完全相同，其中清晰及模糊的其他病理类型比率比较，模糊及小分叶的浸润性小叶癌比率比较，小分叶及星芒的导管内癌比率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），其他两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

3 讨论

我国乳腺癌的发病率虽不及西方国家，但发病率却逐年上升，且趋于年轻化[5]，尽管很多研究为乳腺癌的治疗提供了新思路，但该疾病的早期发现、准确评估并制定合理的治疗方案是提高疗效的关键[6]。乳腺癌的分子生物学研究已经证实ER、PR及HER-2为参与了乳腺癌的发生发展，是评价癌细胞的生物学行为，制定治疗方案的重要参考指标之一[7]。乳腺癌的病理类型也与预后高度相关，常见的病理类型包括：浸润性导管癌是乳腺癌、浸润性小叶癌及导管内癌等，术后切除的乳腺癌组织病理类型，为辅助治疗的方法及药物剂量提供了重要的依据，同时也进一步评估了患者的预后及生存质量[8]。从病理生理学的角度来看，ER、PR及HER-2的表达情况直接反映了乳腺癌的分子生物学的行为，而这些具有侵袭性的生物学行为引起了组织病理学改变，这种改变会形成众多的影像学特征[9]，这也是乳腺癌术前影像学诊断的基础，可见，乳腺癌的分子亚型、组织病理类型及临床影像存在着密切的关系。

表1 数字化X线征象间分子亚型的比较

表2 数字化X线征象病例类型的比较

有学者认为乳腺癌X线中单纯肿块组及肿块合并钙化ER、PR的阳性表达率均明显升高[10]，而HER-2的阳性表达明显降低，而单纯钙化的影像学表现高度提示PR的阳性表达[11]，文献[12]研究表明，乳腺癌X线显示有钙化组的HER-2的表达要高于无钙化组。在肿瘤的形态方面也有相关的研究，有研究表明不规则及分叶状肿块ER及PR阳性表达率均较低，间接提示该类型的乳腺癌内分泌辅助治疗效果欠佳[13]。乳腺癌X线中肿块的边缘状态可以预测ER的阳性率，边缘呈毛刺状的肿块其ER阳性率明显高于边缘较清晰的肿块[14]，且该影像学特征与ER阳性表达率呈正相关，与PR阳性表达率无相关性[15]，肿块呈毛刺状的病理基础是由于乳腺癌周围的纤维组织增生，向乳腺导管、血管及淋巴管侵袭扩散，这可能是与ER阳性的乳腺癌生物学行为有关[16]。

乳腺癌组织学病理的准确性毋庸置疑，近年来，很多学者研究术前X线影像学特征与术后组织病理的关系，由于乳腺癌各种病理类型均可出现肿块、钙化或结构扭曲等征象，因此明确病理类型与X线影像特点之间的关系较困难，尽管如此，文献[17]做了相关研究，得出结论：单纯肿块及肿块伴钙化中浸润性导管癌的几率明显高于单纯钙化，因此其认为单纯钙化可以排除浸润性导管癌的可能，而X线影像表现不伴肿块的单纯性钙化，呈区域或条索状分布，往往提示导管内癌[18]，肿块外形呈不规则或分叶状，其浸润性导管癌及浸润性小叶癌的几率较高[19]，若合并肿块周围边界的星芒状毛刺样征象，则进一步提示为浸润性导管癌[20]。

本研究病例中显示，乳腺癌不同的X线征象间分子亚型及病理类型存在着一定的差异，Luminal型乳腺癌的比率在肿块伴钙化、单纯钙化及单纯肿块中呈逐渐下降的趋势，单纯钙化的HER-2过表达型的比率明显高于其他两种基本特征，而三阴型乳腺癌在单纯肿块的表现最多。肿块边界表现为星芒状或小分叶时，Luminal型及HER-2过表达型的几率高于肿块边界清晰或模糊，其中Luminal型在星芒状边界中比率最高，而肿块边界模糊中三阴型乳腺癌比率最高。在组织病理学方面，本研究结果显示，浸润性导管癌在肿块边界呈现星芒状影像中的比率要高于其他边界类型，而浸润性小叶癌的比率在肿块边界模糊和小分叶最高，肿瘤边界清晰的全部病例病理均为导管内癌。本研究中肿块各形态之间乳腺癌分子亚型及病理类型均无明显差异，此外，乳腺癌的病理类型构成在肿块伴钙化、单纯钙化及单纯肿块之间亦无差异。

通过术前X线影像特征，可以评估乳腺癌的分子亚型及病理类型的可能性，随着相关研究的不断深入，评估的准确性会随之增加，从而在术前即可以制定最理想的治疗方案，改善其预后。在本研究中，由于病例数较少，少见的分子亚型及病理类型在分析过程中会存在统计学误差，今后的研究中会补充病例数量，进一步明确研究结果。

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Comparative Analysis of the Molecular and Pathological Subtypes of Breast Cancer with Different Digital Mammography/

HUANG She-lei，MA Jie，JIANG Hua-jing.//
Medical Innovation of China，2017，14（18）：009-013

Objective：To investigate the differences of molecular and pathological subtypes of breast cancer with different digital mammography features.Method：121 cases of breast cancer confirmed by operation and pathology were selected as the objects of study before the operation of full-field digital mammography（FFDM）examination，according to the basic characteristics，the tumor shape and the boundary condition of the tumor of the digital X-ray images in breast cancer were grouped，the molecular subtypes and pathological types of each group were compared and analyzed.Result：Digital X-ray findings，divided according to the basic features of simple mass，pure calcification and mass with calcification in patients with breast cancer，the ratio of 3 kinds of molecular subtypes were not exactly the same，including simple mass and pure calcification in three negative breast cancer rate comparison，the difference was not statistically significant（P＞0.05），the rest of the indices between the two groups，the differences were statistically significant（P＜0.05）；in accordance with the mass boundary division，clear，fuzzy，small leaves and astral form breast cancer patients，the ratio of 3 kinds of molecular subtypes were not identical，the HER-2 expression type ratio of small leaves and astral form，clear and fuzzy Luminal type，comparison of ratios of over expression of HER-2，there were no differences statistical significance（P＞0.05），the rest of the indices between the two groups，the differences were statistically significant（P＜0.05）.In accordance with the mass boundary division，clear，fuzzy， small leaves and astral form patients with breast cancer，the ratios of 4 pathological types were not exactly the same，among other pathological types and the ratio of clear fuzzy comparison，comparison of fuzzy and small leaves ratio of invasive lobular carcinoma，ductal small leaves and comparison astral form in cancer rates，there were no significant differences（P＞0.05），the rest of the indices between the two groups，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Some of the signs of breast cancer are related to the molecular subtypes and pathological types.

Breast cancer； X-ray； Molecular subtypes； Pathological

Shenzhen People’s Hospital of Longhua Branch，Shenzhen 518000，China

10.3969/j.issn.1674-4985.2017.18.003

2017-05-16） （本文编辑：张爽）

深圳市2015年科技研发资金

（JCYJ20150403101146281）

①广东省深圳市人民医院龙华分院 广东 深圳 518000通信作者：马捷