姜黄素对百草枯中毒肾脏炎症损伤的干预研究

陈燕珍 韩文文 李小林 赵光举 洪广亮 李萌芳 卢中秋

姜黄素对百草枯中毒肾脏炎症损伤的干预研究

陈燕珍 韩文文 李小林 赵光举 洪广亮 李萌芳 卢中秋

目的 研究急性百草枯中毒大鼠肾损伤炎症因子的动态变化及姜黄素的干预效果和机制。方法 将60只SD大鼠随机分成正常对照组、姜黄素对照组、百草枯染毒组（2%百草枯溶液2ml/kg灌胃染毒）和姜黄素干预组（百草枯灌胃染毒后，每组各15只，分别在15min、24h和48h于腹腔内注射5ml/kg姜黄素。观察各组大鼠行为学改变。处理后第1、3、7天留取肾组织并抽取静脉血，采用苦味酸比色法测定血清肌酐水平，脲酶法测定尿素氮水平，ELISA法分别测定IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α水平，Western blot检测大鼠肾组织NF-κB表达量。观察光镜下各组大鼠肾组织的病理变化。结果 正常对照组、姜黄素对照组各大鼠活动灵敏，反应自如，进食正常，皮毛光滑。百草枯染毒组大鼠在染毒30min后活动增多，呈易惹状态，6h后表现懒散，活动量逐渐减少，走路晃动，呼吸急促，毛发战栗，不进食，3d时表现程度最重。姜黄素干预组以上症状均较百草枯染毒组为轻。与正常对照组比较，姜黄素对照组各项指标水平无明显变化（P＞0.05）。百草枯染毒组肌酐、尿素氮水平和NF-κB表达显著升高，肌酐、尿素氮水平在第3天达到峰值，NF-κB表达在第1、3、7天持续升高（均P＜0.05），百草枯染毒组IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著升高，IL-1β、IL-10、TNF-α水平在第3天达峰值，IL-6水平则持续升高（均P＜0.05）。与百草枯染毒组相比，姜黄素干预组在第1、3、7天，肌酐、尿素氮水平和NF-κB表达显著下降，IL-1β、IL-6、TNF-α水平亦显著降低，IL-10水平则显著升高（均P＜0.05）。光学显微镜下可见，百草枯染毒组大鼠肾组织在染毒后第3天，病理损害最严重，各个时间点姜黄素干预组病理损害均较百草枯染毒组有所减轻。结论姜黄素可通过下调NF-κB的表达，降低肾组织中炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平，升高IL-10水平来减轻百草枯所致肾损伤的炎症反应，对急性百草枯中毒所致的肾损伤有一定的保护作用。

姜黄素 百草枯 肾脏 炎症因子 大鼠

百草枯是一种目前广泛使用的快速灭生性除草剂，是一种广谱、触杀型有机杂环类除草剂[1]。百草枯使用不当可造成急性中毒，且自服或误服后病死率更高，在50%～70%[2]。因缺乏有效解毒剂，百草枯中毒在我国已经成为继有机磷农药中毒之后的第2位常见农药中毒[3]。毒物动力学研究发现，百草枯主要通过肾脏清除，代谢，以尿液形式排出体外。肾损伤是百草枯引起肺间质纤维化的促进因素，因而也是影响百草枯中毒患者预后的重要因素，目前，对于急性百草枯中毒引起的肾损伤机制，并不十分清楚，但是炎症反应已被证实在急性百草枯中毒中发挥了重要作用[4]。NF-κB是几乎存在于所有细胞中重要的转录调节因子，NF-κB在组织炎症反应、氧化应激、细胞增殖、分化和凋亡等很多过程中均发挥了巨大的作用。近年来研究发现其是调控炎症反应的核心因子[5]。目前对于急性百草枯中毒所致的肾损伤，临床上尚缺乏有效的药物干预。姜黄素是一种多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗感染、抗凝、抗动脉粥样硬化、降血脂及抑制肿瘤生长等作用[6]，并对肾脏有一定的保护作用。本研究通过建立急性百草枯中毒肾损伤大鼠模型，观察大鼠肾组织病理学的变化，监测大鼠肾组织肌酐、尿素氮活性、NF-κB表达及下游调控因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平和抑炎因子IL-10水平变化，探讨姜黄素对急性百草枯中毒大鼠肾脏炎症损伤的影响和可能机制。

1 材料和方法

1.1 材料 健康清洁级SD大鼠60只，2～3个月龄，雄性，体重220～250g，由温州医科大学动物实验中心提供，实验动物使用许可证号[SCXK（浙）2010-0044]。姜黄素粉（美国Sigma公司），20%百草枯水溶液（南通先正达作物保护有限公司），血清（浆）尿肌酐测试盒、尿素氮测试盒、大鼠白介素ELISA试剂盒、大鼠TNF-α ELISA试剂盒（南京建成生物工程研究所），核蛋白抽提试剂盒（美国Pierce公司），BCA蛋白浓度测试盒（上海碧云天生物技术研究所）。

1.2 动物分组及处理 将60只SD大鼠随机分为正常对照组、姜黄素对照组、百草枯染毒组和姜黄素干预组，每组15只。造模前，20%百草枯溶液用0.9%氯化钠溶液稀释为质量浓度为2%的百草枯溶液，百草枯染毒组给予2ml/kg百草枯一次性灌胃染毒。姜黄素干预组经同样方式染毒，分别在15min、24h、48h 3个时点腹腔注射5ml/kg姜黄素（姜黄素用0.9%氯化钠溶液稀释成10mg/ml姜黄素溶液），正常对照组和姜黄素对照组给予等体积0.9%氯化钠溶液灌胃，15min、24h、48h后姜黄素对照组同样给予姜黄素5ml/kg腹腔注射，正常对照组给予等体积0.9%氯化钠溶液腹腔注射。经过上述处理后，观察各组大鼠行为学的改变，如活动、反应、进食、皮毛等情况。处理后第1、3、7天，每组随机抽取5只大鼠，用10%水合氯醛麻醉后处死，下腔静脉取血，静置10min，3 500r/min离心后，取上清液，然后转入-80℃冰箱保存。留取肾脏组织，PBS冲洗，分装后立即转入液氮，并及时转入-80℃冰箱冻存。取肾脏同一部位，切割成薄快（便于固定），后放入4%多聚甲醛中，用来制备肾组织病理切片。

1.3 血清肌酐及尿素氮测定 按照试剂盒说明，采用苦味酸比色法测定血清肌酐水平，脲酶法测定尿素氮水平。

1.4 肾组织IL-1β、IL-6、IL-10mRNA表达水平的测定 制备10%的肾组织匀浆，BCA法测定蛋白浓度，按照试剂盒说明，用ELISA法分别测定IL-1β、IL-6、IL-10mRNA表达水平。

1.5 肾组织TNF-α mRNA表达水平的测定 制备10%的肾组织匀浆，BCA法测定蛋白浓度，按照试剂盒说明，用ELISA法测定TNF-α mRNA表达水平。

1.6 肾组织NF-κB表达水平的测定 制备10%的肾组织匀浆，提取大鼠肾组织细胞核蛋白，BCA法测定肾组织核蛋白浓度，按照试剂盒说明，采用Western blot检测大鼠肾组织细胞核内NF-κB表达水平。

1.7 肾组织病理切片的观察 对4%多聚甲醛固定液中保存的肾组织脱水、包埋、切片，HE染色，光学显微镜下观察肾脏组织病理变化。

1.8 统计学处理 应用SPSS18统计软件，计量资料以表示，多组间比较用单因素方差分析，两两比较采用LSD检验。

2 结果

2.1 各组大鼠行为学变化 正常对照组、姜黄素对照组各大鼠表现活动灵敏，反应自如，进食正常，皮毛光滑。而百草枯染毒组大鼠在染毒30min后活动表现增多，呈易激惹状态，6h后表现懒散，活动量逐渐减少，走路晃动，喜蜷缩，呼吸急促，不进食，毛发战栗，第3天时表现程度最重，第7天时大鼠精神状态较前有好转，活动量有所增加，进食量基本恢复。姜黄素干预组以上症状均较百草枯染毒组为轻，7d时症状基本好转，活动饮食增加。

2.2 各组大鼠肾组织病理学改变 正常对照组和姜黄素对照组肾小管、肾小球结构完整，细胞排列整齐，肾小管管腔正常。百草枯染毒组肾小球球囊间隙明显增大，细胞排列紊乱，组织出现明显的玻璃样变性，并伴有管型尿，出现空泡样变性，肾小管管腔上皮细胞脱落。姜黄素干预组与百草枯染毒组相比，细胞玻璃样变性、空泡样变性均减轻，肾小管细胞排列较整齐、紧密，肾小球病变有明显减轻趋势。详见图1（见插页）。

2.3 各组大鼠血清肌酐及尿素氮水平测定结果 姜黄素对照组与正常对照组相比，肌酐、尿素氮水平差异无统计学意义（P＞0.05）。百草枯染毒组与姜黄素对照组、正常对照组相比在第1、3、7天，肌酐、尿素氮水平明显升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；与百草枯染毒组比较，姜黄素干预组肌酐、尿素氮水平明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。详见表1。

表1 各组大鼠血清肌酐、尿素氮水平变化

2.4 各组大鼠肾组织血清中IL-1β、TNF-α mRNA表达水平 与正常对照组比较，姜黄素对照组IL-1β、TNF-α mRNA表达水平无统计学差异（P＞0.05），百草枯染毒组在第1、3、7天IL-1 β、TNF-α mRNA表达水平明显升高，第1天开始升高，3d达到峰值，随后开始降低，但第7天仍高于正常水平，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与百草枯染毒组相比，姜黄素干预组在第1、3、7天IL-1β、TNF-α mRNA表达水平均显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。详见表2。

表2 各组大鼠肾组织血清IL-1β、TNF-α mRNA表达水平

2.5 各组大鼠肾组织血清IL-6、IL-10mRNA表达水平的比较 与正常对照组比较，姜黄素对照组IL-6表达水平无统计学差异（P＞0.05），百草枯染毒组在第1、3、7天IL-6水平显著升高，IL-6水平第1天开始升高，第3天和第7天持续升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与百草枯染毒组相比，姜黄素干预组在第1、3、7天，IL-6水平均显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与正常对照组比较，姜黄素对照组IL-10表达水平无统计学差异（P＞0.05），百草枯染毒组在第1、3、7天IL-10水平显著升高，IL-10第1天开始升高，第3天达到峰值，随后开始降低，但第7天仍高于正常水平，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与百草枯染毒组相比，姜黄素干预组在第1、3、7天，IL-10水平均显著且持续升高，差 异均有统计学意义（均P＜0.05）。详见表3。

表3 各组大鼠肾组织血清IL-6、IL-10表达水平变化

2.6 各组大鼠肾组织血清中NF-κB表达变化 正常对照组和姜黄素对照组NF-κB表达均较少，各时点比较均无统计学差异（均P＞0.05）；与正常对照组相比，百草枯染毒组NF-κB表达在第1、3、7天明显升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），在第1、3天NF-κB表达量持续上调，第7天进一步升高。与百草枯染毒组比较，在第1、3、7天，姜黄素干预组肾组织NF-κB表达显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。详见图2。

图2 各组大鼠肾组织NF-κB表达的变化（1：正常对照组，2：姜黄素对照组，3：百草枯染毒组，4：姜黄素干预组；与正常对照组比较，

3 讨论

目前各项研究表明，炎症反应是百草枯中毒导致组织器官损伤的主要机制之一：百草枯通过消化道、呼吸道或皮肤进入人体，除了百草枯本身理化作用引起的一系列中毒反应外，还包括TNF-α、IL以及IFN-γ、磷脂酶（phospholipase，PL）A2、血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）等大量的炎症因子参与了组织器官的损害，最终导致组织发生一系列病理损害[7]。彭晓东等[8]报道急性百草枯中毒后多器官功能障碍综合征患者血清中IL-10、TNF-α在24h内明显升高。有实验结果显示，百草枯染毒兔肾组织TNF-α、IL-6均在染毒后l天表达升高，至第3天达到峰值，之后逐渐下降，说明在百草枯染毒早期就有炎症因子的释放，并且炎症损害是百草枯导致肾损伤的环节之一[9]。以上说明炎症反应可能在百草枯中毒所致器官损害中发挥了重要的作用。

百草枯主要通过肾脏代谢，以尿液形式排出体外。急性百草枯中毒后，肾损伤的发生率很高，是影响百草枯中毒患者预后的一个重要因素[10]。有研究表明，百草枯主要通过肾脏代谢，导致肾小管坏死，造成急性肾衰竭[11]。当大量摄入百草枯时，肾脏负担过重，在百草枯中毒后的第2～3天即可出现血肌酐、尿素氮升高，排尿减少，造成急性肾衰竭[12]。本研究发现百草枯中毒后大鼠肾脏病理变化，包括近曲小管上皮细胞肿胀、变性、坏死、间质充血水肿，且随着时间延长而加重，与以往研究相符。同时本次研究结果显示：百草枯染毒组肌酐、尿素氮水平显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），而这些指标是反应肾功能的重要指标，与前述研究相符。

NF-κB由一组结构上相关联的蛋白质家族组成，根据结构、功能和合成形式不同可以分为两组：笫一组包括NF-κBl（p50）和NF-κB2（p52）。第二组包括RelA （p65）、RelB和RelC。NF-κB的活化形式是p50和RelA（p65）形成的异二聚体，位于细胞质内的NF-κB，当靶细胞未受炎性因子刺激时同NF-κB抑制蛋白（IkB）的结合处于失活状态；当靶细胞受到细胞因子、内毒素、氧自由基等刺激后，NF-κB与靶基因启动子的κB序列（GGGACTTTC）于细胞核内结合，诱导转录并促进靶蛋白（如IL-lβ、IL-6、IL-8、TNF-α等）的合成，进而引起炎症反应。由此可见，NF-κB是炎症反应的中心环节，NF-κB激活后，通过调控其下游目的基因促进炎症因子的大量释放，发挥促炎作用并发挥促凋亡作用，使脏器的损伤越来越重。此外NF-κB活化后可介导下游炎症因子的转录，使TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等炎性因子表达增多，这些炎症因子反过来又会激活NF-κB，形成一个NF-κB与细胞因子网络之间的正反馈环路，放大炎症反应，使组织脏器损伤进一步加重[13-14]。TNF-α在炎症反应中具有始动和关键的促炎免疫作用,它能增强炎症趋化因子和其他细胞因子的释放，并增加血管的通透性，最终导致白细胞的激活及大量炎症因子的产生，且TNF-α出现与NF-κB呈正相关；IL-1β作用与TNF-α相似，对巨噬细胞及中性粒细胞有趋化及黏附作用，此外还具有引起发热、上调组织因子表达、下调血栓调节蛋白表达等生物学效应，同时增加TNF-α的有害作用[15]。IL-6功能为诱导B细胞生长、分化并产生免疫球蛋白，形成免疫复合物，造成肺损伤。IL-10是一种细胞因子合成抑制因子，它全面抑制T细胞、NK细胞和单核巨噬细胞的活性，同时抑制这些细胞合成和释放其他炎性细胞因子（包括IL-1β、TNF-α和IL-8等）。百草枯中毒后早期即出现NF-κB的激活，进而诱导炎性介质的合成，促发炎症反应。本研究结果表明：百草枯染毒组大鼠NF-κB表达在各个时间点显著高于正常水平，NF-κB下游的炎性调控因子，TNF-α、IL-1β、IL-6及其蛋白表达在染毒后显著增高，同时抑炎因子IL-10水平亦显著升高（P＜0.05），而这些炎症因子是反应炎症程度的重要指标。因此可见，NF-κB是核内炎性因子基因转录的中心环节，通过阻断NF-κB的激活，降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平，提高IL-10水平可能有助于延缓百草枯中毒患者病情的发展。

随着研究的日益深入，姜黄素已被发现毒性低、不良反应小，且具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗感染、抗肿瘤、调脂、抗凝、抗肝纤维化及抗动脉粥样硬化等的药理活性[16-17]。在抗炎症性损伤方面，已有的研究表明，姜黄素是通过抑制转录因子如NF-κB和激活蛋白1以及主要炎症介质如环氧合酶、脂肪氧化酶、TNF-α、IFN-γ而发挥抗炎作用[18]。同时姜黄素对肺、脑、心、肝、肾等组织的炎性损伤有着极佳的保护作用，其具体的分子机制可能是通过抑制中性粒细胞向炎性反应靶器官的聚集及随后的活化作用有关[19]。还有研究证明姜黄素通过抑制NF-κB途径的激活，作用于炎症反应的多个靶分子，减少炎性因子IL-8、IL-1β等的释放[20]。实验研究表明姜黄素可以改善急性肺栓塞的肺部病理，可能是通过抑制肺组织NF-κB转录因子，从而抑制IL-1β、IL-8、TNF-α等炎症介质的表达水平，从而破坏炎症级联反应有关[21]。本研究发现，与百草枯染毒组相比，姜黄素干预组在第1、3、7天肌酐、尿素氮水平显著降低与前述研究相符。与百草枯染毒组相比，姜黄素干预组在第1、3、7天，NF-κB蛋白表达显著下降，IL-1β、IL-6、TNF-α水平亦显著降低，抑炎因子IL-10水平则显著升高。因此也可以推断：姜黄素具有强大的抗炎作用同时起到对肾脏的保护作用。

综上所述，在本实验中，姜黄素干预组与百草枯染毒组比较，NF-κB及其下游调控因子TNF-α、IL-1β、IL-6表达在各个时间点均显著降低，IL-10水平均显著且持续升高。肾功能指标肌酐，尿素氮显著降低，肾组织病理也较百草枯染毒组有所改善，因此可以得出结论，在急性百草枯中毒所致的大鼠肾损伤模型中，姜黄素通过抑制NF-κB的表达，使TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降，IL-10水平升高，进而减轻肾组织的炎症反应，从而使肾脏活性指标肌酐、尿素氮水平下降。所以，姜黄素通过减轻炎症反应，对百草枯中毒所致肾损伤有一定的疗效和作用。但是，目前对于姜黄素是通过什么样的具体途径和靶位对NF-κB的表达起到作用的机制尚不清楚，有待于我们的进一步研究。

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Effect of curcumin on inflammation in paraquat-induced renal injury in rats

CHEN Yanzhen,HAN Wenwen,LI Xiaolin,et al.Department of Emergency,the Yiwu Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University,Yiwu 322000,China

Curcumin ParaquatKidney Inflammation Rat

2016-08-03）

（本文编辑：严玮雯）

项目资助：浙江省医学创新学科建设计划（11-CX26）；浙江省“十二五”浙江省高校重点学科（2012-207）

322000 温州医科大学附属义乌医院急诊科（陈燕珍）；温州医科大学附属第一医院急诊医学中心（韩文文、李小林、赵光举、洪广亮、李萌芳、卢中秋）

卢中秋，E-mail：lzq640815@163.com

【 Abstract】 Objective To investigate the effect of curcumin on inflammation in paraquat-induced kidney injury in rats. Methods Sixty male SD rats were divided into four groups randomly with 15 rats in each:the normal control group,curcumin controlgroup,paraquat poisoning group(the rats were given 2ml/kg 2%paraquat solution by gavage),curcumin intervention group (the rats were intraperitoneally injected with 5ml/kg curcurmin at 15 min,24 h,48 h after gavage of paraquat).The behavior changes of rats were observed after treatment.On d1,3 and 7,5 rats in each group were sacrificed and the kidney tissues and serum samples were collected.The blood creatinine(Cr)and urea nitrogen(BUN)levels were measured by SOP-CR and urea assay,respectively,the interleukin(IL)-1β,IL-6,IL-10 and tumor necrosis factor(TNF)-α levels were measured by ELISA.And the expression ofnuclear factor(NF)-κB in nephrotic tissue was detected by Western blotting.Pathological changes of the kidney were observed with light microscopy. Results Compared to the rats in normal control and curcumin control group the rats in paraquat poisoning group increased activity,irritability at 30min after injection,then appeared restless,less active,short of breath, stopped eating and walked staggeringly at 6h after injection,and on d3,the above symptoms were more severe.The symptoms of rats in curcumin intervention group were less severe than that in paraquat poisoning group.Compared to normal control group and curcumin control group,the levels of Cr,BUN and the expression of NF-κB in paraquat poisoning group were increased,and the Cr,BUN levels reached peak on d3,the expression of NF-κB continued to increase on d1,3 and 7.The activity of IL-1β,IL-10 and TNF-α was significantly and reached peak on d3(P＜0.05),the activity of IL-6 continued to increased significantly on d1,3and 7.Compared with the paraquat poisoning group,the level of Cr,BUN and the expression of NF-κB in curcumin intervention group decreased significantly;IL-1β,IL-6,and TNF-α activity was significantly decreased too,and the level of IL-10,however, was significantly increased on d1,3 and 7(all P＜0.05).The pathological examination revealed that the damage of kidney tissue in the paraquat group was the most severe on d3 after paraquat exposure,and the damage was consistently alleviated in curcumin intervention group on d1,3 and 7 as compared with the paraquat group. Conclusion Excessive inflammatory play an important role in paraquat-induced acute kidney damage.Our study shows that curcumin can exert a protective effect on paraquat-induced kidney damage in rats by down-regulate the expression of NF-κB,decreasing the activity of IL-1β,IL-6,TNF-α,decreasing the levels ofCr,BUN,and increasing the activity ofIL-10.