清胰汤联合骨髓间充质干细胞对大鼠急性胰腺炎相关性肺损伤的作用

于家川，徐 丹，高 鹏，闻庆平

实验研究

清胰汤联合骨髓间充质干细胞对大鼠急性胰腺炎相关性肺损伤的作用

于家川，徐 丹，高 鹏，闻庆平

目的:探讨清胰汤联合骨髓间充质干细胞（BMSCs）在治疗急性胰腺炎相关性肺损伤（APALI）时的保护机制。方法:制备大鼠APALI模型，随机分成假手术对照组（CON组）、APALI模型组（APALI组）、BMSCs治疗组（SC组）、清胰汤治疗组（QYT组）、清胰汤联合BMSCs治疗组（QYT-SC组）。采用胰胆管内逆行注入1.5%去氧胆酸钠建立大鼠APALI模型，SC组于造模成功后经尾静脉注射BMSCs细胞悬液(1 mL/kg)，QYT组于造模后给予清胰汤（0.1 g/kg体质量）灌胃，之后于造模后24 h、48 h各灌胃1次，QYT-SC组同时给予BMSCs和清胰汤。于造模后7 d，分别测定各组大鼠肺湿/干重比值，检测血清中的IL-6、IL-10、丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性、并在光镜下观察标记的BMSCs在肺脏中的分布情况。结果:APALI组IL-6(141.15±1.35）ng/L、IL-10(114.95±7.24）pg/mL、MDA(54.43±9.77)nmol/mL含量及肺湿重/干重比值(5.81±0.17)均较CON组分别为(22.24±1.62)ng/L,(35.38±2.81)pg/mL,(33.81±4.28)nmol/mL,(4.64±0.27)明显升高，SOD含量(116.36±8.70)U/mL较CON组（211.9±8.89)U/mL明显下降。QYT组、SC组、QYT-SC组各检测指标均较APALI组明显改善(P＜0.05)，且QYT-SC组改善情况更为显著,标记的BMSCs在不同治疗组中的分布差异不显著。结论:清胰汤通过防止过氧化损伤，纠正机体致炎与抗炎系统失衡对肺脏起保护作用，BMSCs参与AP的发病全过程，动员BMSCs可减轻AP病情，二者联合应用对APALI治疗效果更为显著。

清胰汤；骨髓间充质干细胞；急性胰腺炎相关性肺损伤；大鼠

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)病程凶险，治疗不及时极易并发多器官功能障碍综合征（multiple organ disfunction syndrome，MODS）[1]。急性胰腺炎相关性肺损伤（acute pancreatitis-associated lung injury，APALI）是SAP患者死亡的主要原因。早期预防和治疗APALI对降低SAP死亡率及改善疾病预后具有重要意义。间充质干细胞具有明显的抗炎作用，可以显著减轻急性肺损伤[2-3]，并具备很强的分化能力[4]，参与多种损伤脏器的修复再生[5-6]。中药清胰汤治疗急性胰腺炎肺损伤效果明显。本实验研究清胰汤联合骨髓间充质干细胞(bone marrow-devived mesenchymal stem cells,BMSCs）对APALI的治疗效果，探讨其作用机理。

1 材料和方法

1.1 动物及分组 选用雌性健康SD大鼠共50只，体质量180～220 g。随机分成5组：假手术对照组(CON组)，APALI模型组(APALI组)，BMSCs治疗组（SC组），清胰汤治疗组(QYT组)，清胰汤联合BMSCs治疗组（QYT-SC组）。

1.2 模型制备 胰胆管内逆行注入1.5%去氧胆酸钠建立大鼠APALI模型[7-8]。术前禁食12 h，不禁水。用10%水合氯醛(3 mL/kg)腹腔注射麻醉。无菌条件下，腹壁正中切口入腹，暴露十二指肠。找到胰胆管十二指肠乳头开口，在十二指肠乳头对侧肠壁插入1 mL小注射器针头经胰胆管十二指肠乳头开口处入胰胆管。同时在胆管出肝门处用小动脉夹夹闭，逆行注入1.5%去氧胆酸钠(1 mL/kg)，30 s注完。对照组则在开腹后翻动胰腺数次，关腹。造模7 d后，心脏采血3 mL，3000 r/min，离心15 min分离血清，-20℃冻存。并取肺组织于-20℃保存。

1.3 清胰汤及给药方法 清胰汤(柴胡15 g，黄芩12 g，木香15 g，元胡15 g，栀子15 g，白芍15 g，大黄15 g（后下），芒硝15 g（冲服）)制成浓度为1∶1的药液，灭菌处理后置瓶装冰箱[9]。造模成功后，QYT组及QYT-SC组即刻给予清胰汤（0.1 g/kg体质量）灌胃，之后于造模后24 h、48 h各灌胃1次,共计3次。

1.4 BMSCs采集培养和给药方法 BMSCs由大连医科大学附属第一医院麻醉科采集培养[10]并制成细胞悬液(3×106/mL)。使用PKH26（Sigma公司）标记骨髓间充质干细胞并进行免疫荧光检测[11-12]。SC组及QYT-SC组在造模成功后经尾静脉注射BMSCs细胞悬液(1 mL/kg)。

1.5 观察指标和检测方法 于术后7 d剖杀动物，留取静脉血和肺组织标本。（1）肺湿/干重比值测定：动物放血致死后取右肺上两叶称湿重，置80℃烤箱连续烘烤24 h，称肺干重，计算肺湿/干比值。（2）血清中IL-6测定：采用IL-6酶联免疫检测试剂盒（酶联免疫吸附剂测定法，试剂盒购于上海朗顿生物技术有限公司），单位以ng/L表示。（3）血清中IL-10测定：采用IL-10酶联免疫检测试剂盒（酶联免疫吸附剂测定法，试剂盒购于上海朗顿生物技术有限公司），单位以pg/mL表示。（4）血清中超氧化物歧化酶（SOD）测定：采用黄嘌呤氧化酶法测定SOD活力(试剂盒购于南京建成生物工程研究所)，单位以U/ mL表示。（5）血清中丙二醛（MDA）测定：采用硫代巴比妥法测定（试剂盒购于南京建成生物工程研究所)，单位以nmol/mL表示。（6）大鼠进食进水情况：采用电子称、量筒称量计算大鼠的平均进食水量。（7）标记细胞的检测及计数：采用倒置荧光显微镜观察，分别从SC组及QYT-SC组的大鼠肺组织冰冻切片中随机选取五张，并在每张切片中随机选择三个视野观察并计数标记细胞个数，取其平均值进行比较。

2 结果

2.1 肺组织湿/干重比值 APALI组肺湿/干重比值较CON组有显著升高(P＜0.01)。与APALI组比较，QYT组、SC组肺湿/干重比值均下降(P＜0.05)；与QYT组、SC组比较，QYT-SC组肺湿/干重比值下降更明显(P＜0.05)。见表1。

表1 大鼠肺组织W/D值(n=10,±s)

表1 大鼠肺组织W/D值(n=10,±s)

注：与CON组比较，aP＜0.01；与APALI组比较，bP＜0.05

组别CON组APALI组QYT组SC组QYT-SC组W/D 4.64±0.27 5.81±0.17a 5.38±0.19a、b 5.38±0.22a、b 5.10±0.14a、b

2.2 血清IL-6、IL-10的水平变化 APALI组血清IL-6，IL-10水平较CON组有显著升高(P＜0.01)。与APALI组比较，QYT组、SC组血清IL-6水平均下降(P＜0.05)，而血清IL-10水平均升高(P＜0.05)；与QYT组、SC组比较，QYT-SC组血清IL-6、IL-10变化更显著(P＜0.05)。见表2。

表2 大鼠血清中IL-6和IL-10水平的变化(n=10,±s)

表2 大鼠血清中IL-6和IL-10水平的变化(n=10,±s)

注：与CON组比较，aP＜0.01；与APALI组比较，bP＜0.05

组别CON组APALI组QYT组SC组QYT-SC组IL-6(ng/L) 22.24±1.62 141.15±1.35a 36.07±0.83a、b 34.53±1.35a、b 27.55±2.27bIL-10(pg/mL) 35.38±2.81 114.95±7.24a 132.88±5.54a、b 130.94±6.48a、b143.88±4.29a、b

2.3 血清SOD、MDA水平变化情况 APALI组血清MDA水平较CON组有显著升高(P＜0.01)，SOD活性较CON组有显著降低(P＜0.01)。与APALI组比较，QYT组、SC组各项指标均有好转(P＜0.05)；与QYT组、SC组比较，QYT-SC组各项指标变化有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 大鼠血清中SOD和MDA水平的变化(n=10,±s)

表3 大鼠血清中SOD和MDA水平的变化(n=10,±s)

注：与CON组比较，aP＜0.01；与APALI组比较，bP＜0.05

组别CON组APALI组QYT组SC组QYT-SC组T-SOD(U/mL) 211.9±8.89 116.36±8.70a222.41±28.57a、b209.77±30.27a、b 233.89±19.32a、bCuZn-SOD(U/mL) 121.53±12.64 33.78±8.47a105.80±12.06b108.78±13.96b 122.34±9.89bMDA(nmol/mL) 33.81±4.28 54.43±9.77a31.33±2.93b32.57±4.39b 27.44±4.81b

2.4 进食进水情况 APALI组进食水情况较CON组有显著降低(P＜0.01)。与APALI组比较，QYT组、SC组进食水情况均有好转（P＜0.05）；与QYT组、SC组比较，QYT-SC组进食水情况变化有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 大鼠进食进水情况(n=7,±s)

表4 大鼠进食进水情况(n=7,±s)

注：与CON组比较，aP＜0.01；与APALI组比较，bP＜0.05

组别CON组APALI组QYT组SC组QYT-SC组进食（g）15.57±0.98 2.79±0.83a8.07±3.64a、b12.43±2.54a、b13.86±2.69a、b进水（mL）26.43±3.78 12.21±4.13a18.00±4.35a、b21.86±3.67a、b23.57±4.23a、b

2.5 BMSCs在肺组织中的分布差异 SC组、QYT-SC组BMSCs在肺组织中的分布无统计学意义（P＞0.05）。见表5及图1。

表5 BMSCs在肺组织中的分布情况(n=5,±s)

表5 BMSCs在肺组织中的分布情况(n=5,±s)

标记细胞数目SC组5.41±0.83 QYT-SC组5.26±1.35

3 讨论

BMSCs作为“种子”细胞可定植于因急性胰腺炎而受损的胰腺并可转化成为胰腺“靶组织细胞”、胰腺干细胞、导管细胞、腺泡细胞、胰岛(样)细胞而发挥组织修复作用。BMSCs除直接转化为“靶组织细胞”起到组织修复作用外，还可通过旁/自分泌方式分泌多种生物活性分子，从而拮抗炎症因子的释放和病理作用，并抑制诸如胰腺星状细胞的活化而起到促进组织修复、改善组织器官功能的作用。目前肺损伤动物实验研究中，以BMSCs的应用治疗最为广泛。肺损伤后会导致肺部炎性浸润，肺泡上皮和内皮细胞凋亡，肺泡结构被破坏，肺组织进行纤维性修复。既往实验研究表明，BMSCs具有诱导分化、再生及修复作用[13-14]，并通过修复Ⅱ型肺泡上皮细胞[15]，修复肺微血管内皮细胞[16-17]，旁分泌作用[18-19]，基因载体作用[20-21]等机制发挥作用。

本实验采用胰胆管内逆行注入1.5%去氧胆酸钠建立大鼠APALI模型并分别予以中药清胰汤、BMSCs、中药清胰汤联合BMSCs治疗，观察血清炎症因子等指标的改变。APALI组较CON组的W/D值显著上升，而SC组较APALI组的W/D值明显下降。说明BMSCs可以减轻肺损伤，改善肺水肿，对肺组织具有保护作用。APALI组较CON组血清IL-6、IL-10升高，而SC组较APALI组血清IL-6降低，但IL-10升高。这进一步说明BMSCs确实具有抗炎作用，它能够下调SAP时大鼠血清中促炎细胞因子水平，同时亦能够上调抗炎细胞因子水平。与Lee等[22]及Nemeth等[23]的研究结果一致。SC组相较于APALI模型组，SOD、MDA水平及进食进水情况也有了明显的改善，说明BMSCs在防治过氧化损伤等方面也有着一定的作用。通里攻下与清热解毒中药对内毒素具有降解作用[8]，并抑制内毒素介导的细胞因子及其它炎性介质所引起的过度炎性反应。因此，QYT组及QYT-SC组大鼠血清中IL-6、IL-10的含量较APALI模型组有明显的改善。通里攻下与活血化瘀药物能改善腹腔内器官的血液灌注，疏通微循环，防止过氧化损伤，并能促进炎性渗出物吸收，故QYT组及QYT-SC组大鼠血清中氧自由基含量也有了明显的改善。这些作用对减少中性粒细胞在大鼠肺组织中的黏附与聚集，提高肺脏的通气和换气功能，降低肺毛细血管通透性有积极的作用。本实验中APALI模型组大鼠的血清中IL-6、IL-10、氧自由基的含量明显高于对照组，肺湿重/干重比值增加，肺通透性增高，且进食水情况有明显的差别。示踪BMSCs归巢发现，BMSCs可以归巢并定植于肺组织内，但清胰汤没有明显促进BMSCs归巢，所以清胰汤与BMSCs协同治疗作用还可能是通过干细胞旁分泌作用[24]，以及抗炎作用发挥治疗效应[25]。清胰汤与BMSCs通过减轻肺组织过氧化损伤，减少IL-6等炎性介质释放，从而改善肺组织功能，达到对肺脏的保护作用。因此，在SAP情况下清胰汤与BMSCs对机体的肺组织具有较为全面的保护作用。

图1 PKH26标记的BMSCs在肺组织的分布（×200）

中医学认为，“肺与大肠相表里”。《灵枢·四时气》载：“腹中常鸣，气上冲胸，喘不能久立，邪在大肠”。《医经精义·脏腑之官》载：“大肠所以能传导者，以其为肺之腑。肺气下达，故能传导”。体现了肺与大肠生理上相互联系，病理上相互作用[26]。肺热邪盛下移于大肠，阳明腑实，大便不通，极易使邪毒淤积于肠道。清胰汤的功效为通里攻下，活血化瘀。其中芒硝、大黄通里攻下、泻中焦实热，木香、柴胡调气疏肝、缓急止痛，胡黄连、黄芩清肝胃之热，丹皮、栀子、赤芍清热理气活血[27]。通里攻下有利于肠麻痹的解除，能促进腹腔中肠腔内血管活性及毒性物质的排除,从而促使QYT组及QYT-SC组大鼠的进食水情况明显好转，有助于顺利度过第—个MODS高峰，为下一步治疗创造有利条件[28]。临床实践已经表明，通里攻下与清热解毒法是防治肠源性感染与内毒素血症的有效措施，有助于减轻坏死胰腺的感染及脓肿形成，从而可以减少感染性并发症并缓解第二个MODS高峰[29]。此外，BMSCs在中医理论中归属“精”、“髓”范畴，BMSCs转分化为其他成体干细胞功能与先天之精化生后天之精类似。在此基础上，衍生出“脾肾相关”、“精血同源”、“精气互化”。BMSCs主要来源于骨髓，是成骨细胞系的前体，与“髓生骨”较相同[30]。同时，中医药在干细胞研究中的作用已经多方证实，总结近年来相关报道，中药具有促进干细胞动员、增殖、分化等作用，并且能够影响干细胞的迁移与归巢，可使损伤的组织、器官得以修复，此外，中医药在干细胞的移植治疗过程中也具有极其重要的作用[31-32]。故QYT-SC组在APALI的治疗方面也有着更好的效果。

本研究结果表明，清胰汤及BMSCs治疗能够减轻SAP早期的炎症反应，且二者联合应用治疗具有更好的效果，给临床防治APALI提供了更多的选择。其具体联合治疗机制我们将会在今后的实验中进一步探讨。

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（收稿：2017-01-26 修回：2017-05-20）

（责任编辑 张淑坤 屈振亮）

Effect of Qingyi(清胰)Decoction and Bone Marrow-devived Mesenchymal Stem Cells on Rats with Acute Pancreatitis-associated Lung Injury

YU Jia-chuan,XU Dan,GAO Peng,et al.
Department of An⁃esthesiology,the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian(116011),China

Objective To observe the therapeutic mechanism of Qingyi decoction and(bone mar⁃row-devived mesenchymal stem cells,BMSCs)in the rats with acute pancreatitis-associated lung injury(APA⁃LI).Methods1.5%sodium deoxycholate was injected retrogradely into the common biliopancreatic duct in rats to make the model of APALI.Fifty rats were randomly divided into sham operated controls(CON)group, acute pancreatitis-associated lung injury(APALI)group,BMSCs(SC)group,Qingyi decoction(QYT)group and Qingyi decoction-BMSCs(QYT-SC)group.After the success of APALI model,mouse model,the tail vein injec⁃tion of BMSCs suspension was given to the SC group(1 mL/kg),while the Qingyi decoction was given to the QYT group(0.1 g/kg),and the QYT group was also given the Qingyi decoction once after 24 h and 48h.The QYT-SC group was given both BMSCs and Qingyi decoction.All the rats were killed in 7 days after operation and treat⁃ment.The levels of IL-6,IL-10,MDA and SOD in serum and lung wet/dry(W/D)ratio were measured,compared and analyzed,The distribution of labeled BMSCs in the lung was observed under light microscope.Results1. The levels of IL-6(141.15±1.35 ng/L),IL-10(114.95±7.24 pg/mL),MDA(54.43±9.77 nmol/mL)in serum and lung wet/dry(W/D)ratio(5.81±0.17)of the APALI group were significantly higher than those of CON group(22.24± 1.62 ng/L,35.38±2.81 pg/mL,33.81±4.28 nmol/mL, 4.64±0.27,respectively),and the level of SOD (116.36±8.70 U/mL)was significantly lower than CON group(211.9±8.89 U/mL).The indexes of QYTgroup,,SC group and QYT-SC group were better than that of APALI group(P＜0.05).The indexes improvement of QYT-SC group was more significant than them in other groups.There were no significant differences in the distribution of labeled BMSCs in different treatment groups.ConclusionQingyi decoction protects the lungs from injury in many aspects,by inhibiting the production and release of IL-6 and the translocation of bacteria. BMSCs is involved in the pathogenesis of acute pancreatitis,The mobilization of BMSCs can reduce the severity of acute pancreatitis,improve the prognosis.The effect of the combination of the two methods is better in than single treatment.

Qingyi decoction;bone marrow-devived mesenchymal stem cells;acute pancreatitis－associat⁃ed lung injury;rats

Q95-33；R657.5+1

A

1007-6948(2017)03-0273-05

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.03.014

国家自然科学基金项目（81273923）

大连医科大学附属第一医院麻醉二科（大连116011）

闻庆平，E-mail:dmuwqp@163.com