依托咪酯对丙泊酚抑制气管插管反应EC50的影响

石晓伟，赵崇法，吕国义，郭艳辉，高 洁

依托咪酯对丙泊酚抑制气管插管反应EC50的影响

石晓伟1，赵崇法1，吕国义2，郭艳辉1，高 洁1

目的：测定复合依托咪酯诱导时丙泊酚抑制气管插管反应半数有效浓度（EC50）、95%可信区间（CI95）及其对血流动力学的影响。方法：60例择期气管内全麻手术患者随机分为对照组（C组）和观察组（D组，n=30）。C组单纯靶控输注丙泊酚，D组靶控输注丙泊酚的同时复合靶控输注0.33 μg/mL依托咪酯。根据预实验观察结果，两组丙泊酚初始靶浓度均设为2.5 μg/mL。依观察插管反应，决定下1例丙泊酚靶浓度。记录入室时（T0）、插管前即刻（T1）和插管后1、3、5 min（T2～4）平均动脉压（MAP)、心率（HR)。结果：C组丙泊酚抑制气管插管反应的EC50、CI95为1.95（1.76～2.22）μg/mL，D组1.46（1.29～1.64）μg/mL (P＜0.05)。与T0时刻比较，两组T1、T2时MAP、HR均有所下降，C组下降更显著。结论：依托咪酯可明显降低丙泊酚抑制气管插管的心血管反应EC50，依托咪酯复合丙泊酚较单纯丙泊酚靶控诱导，血流动力学更趋平稳。

丙泊酚；依托咪酯；气管插管；靶控输注；半数有效浓度

依托咪酯和丙泊酚具有起效快、时效短、苏醒彻底等特点，广泛用于全麻诱导与维持。由于各自药理学特性，单独用于麻醉诱导时，血流动力学很难保持稳定。丙泊酚抑制诱导期气管插管反应有效，但丙泊酚具有较强的循环抑制作用，主要与丙泊酚可直接作用于血管平滑肌、使交感神经张力下降或压力感受器反应发生变化有关[1-2]，从而引起血压下降，且存在剂量和浓度依赖性[3]。依托咪酯的心血管抑制轻，单次静脉注射依托咪酯后动脉血压稍有下降，但可同时引起冠状动脉扩张，使心肌灌注增加20%，心肌耗氧量降低[4]。气管插管时交感反应明显[5-6]。本研究选取我院2015年6月—2016年5月择期行气管内全麻下患者，采用丙泊酚复合依托咪酯靶控输注麻醉诱导，评估二药配伍削减丙泊酚抑制气管插管反应半数有效浓度（median effective concentration,EC50），观察诱导期血流动力学变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年6月—2016年5月择期气管内全麻下手术患者60例，ASA I～II级，年龄18～60岁。通过计算机生成随机数字表，随机分为对照组（C组）和观察组（D组）。两组基本资料比较均无统计学差异(P＞0.05)。见表1。排除标准：⑴ASA分级III级以上，体重指数（BMI）≥30 kg/m2,或病态肥胖者；⑵术前评估可疑困难气道Mallampati分级III～IV级或既往困难气道史者，口咽腔发育异常或存在病变（如扁桃体增生、肥大)；⑶合并心、肺、肝、肾疾病；⑷患有精神疾病、神志异常、中枢神经系统疾病史者；⑸既往有酗酒史、药物滥用史者；⑹可疑对研究药物过敏者；⑺肾上腺皮质功能不全。经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

表1 两组患者一般情况比较（±s，n=30）

表1 两组患者一般情况比较（±s，n=30）

C组D组P值年龄（岁）44.4±10.3 45.1±11.2 0.545身高（cm) 167.7±6.7 168.9±7.4 0.430体重（kg）64.1±10.7 63.3±10.8 0.935男/女16/14 17/13 0.795

1.2 麻醉方法 术前禁食8 h，禁水2 h。术前30 min肌注阿托品0.5 mg。开放一侧肘静脉，以8 mL/(kg·h)持续输注复方氯化钠溶液。局麻下行桡动脉穿刺置管。连接Beneview监测仪，行心电图（ECG)、有创平均动脉压（MAP）、心率（HR）、脉搏血氧饱和度（SpO2），BIS Vista监测脑电双频谱指数。气管导管选用单腔加强管（男性7.5～8.0 ID，女性7.0～7.5 ID），前端涂抹利多卡因膏，可视喉镜气管插管。患者静卧15 min，测血压和心率作为基础值，面罩纯氧去氮5 min麻醉诱导。分别血浆靶控输注丙泊酚（C组）、丙泊酚复合0.33 μg/mL依托咪酯（D组）。丙泊酚初始血浆靶浓度设为2.5 μg/mL，当警觉/镇静（OAA/S)评分≤1时，相继静脉注射0.3 μg/kg舒芬太尼和0.15 mg/kg顺式阿曲库铵。当BIS≤60，丙泊酚效应室浓度与预设血浆靶浓度达平衡，完成气管插管，接麻醉机机械通气。新鲜气流量2 L/min，潮气量8～10 mL/kg，呼吸频率12 bpm，维持呼气末二氧化碳（PetCO2）35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

1.3 观察指标 记录诱导前静卧15 min时基础值（T0）、插管前即刻（T1)、插管后1 min（T2）、插管后3 min（T3）、插管后5 min（T4）的平均动脉压（MAP）及心率（HR)。插管反应阳性标准：气管插管后平均动脉压（MAP）、心率（HR）在T2-4时刻与T0相比升高≥20%，或气管插管后出现体动反应。序贯试验采用改良Dixon序贯法，若前1例提示插管反应阳性，随后1例丙泊酚浓度升高一个等级；若前1例插管反应阴性，则丙泊酚血浆靶浓度下降一个等级，相邻丙泊酚浓度比为1.2[7]。插管反应阳性病例追加丙泊酚1 mg/kg加深麻醉。麻醉期间若MAP≤50 mmHg，则给予麻黄碱10～15 mg；若心率HR≤50 bpm，给予阿托品0.5 mg或给予其他血管活性药。以出现插管反应阳性反应的前1例为入选第1例。终止标准：连续出现7个插管反应阳性或阴性拐点。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件包进行数据分析处理，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。统计各组抑制插管反应的有效/无效例数，进行Probit回归分析，计算两组丙泊酚抑制插管反应EC50及其CI95。

2 结果

2.1 序贯图 两组根据改良Dixon序贯法得出的阴/阳性反应结果和抑制气管插管有/无效序贯试验结果见图1、2。C组29例均有分布意义，有效15例，无效14例。D组27例有分布意义，有效14例，无效13例。两组均各成功获得7个阳/阴性拐点，能够满足改良序贯试验要求。

图1 C组患者抑制气管插管反应有效/无效序贯图

图2 D组患者抑制气管插管反应有效/无效序贯图

2.2 丙泊酚抑制气管插管EC50及其CI95采用SPSS17.0统计软件，将每组不同丙泊酚血浆靶浓度下有/无效例数进行Probit回归分析，两组患者抑制气管插管反应的丙泊酚EC50及其CI95分别为：C组1.95（1.76～2.22）μg/mL；D组1.46（1.29～1.64）μg/mL，结果见表2。

表2 两组患者EC50值及其CI95（μg/mL)

2.3 丙泊酚抑制插管反应EC50与C组比较，D组抑制丙泊酚气管插管EC50明显降低（P＜0.05）。

两组相对中位数强度之比为1.4，其CI95为（1.1～2.0），区间不包含“1”[8]，说明两者之间有显著性差异。

2.4 血流动力学比较 T0时刻MAP及HR的基础值两组间无明显差异（P＞0.05）,与T0时刻比较，在T1、T2时刻C组MAP、HR显著下降（P＜0.05）；与D组比较C组MAP、HR下降更为显著（P＜0.05），D组MAP、HR在T1、T2时刻也有所下降，与T0时刻比较无统计学意义（P＞0.05）；两组在T3、T4时刻与T0时刻比较均无明显差异，见表3。

表3 两组患者平均动脉压(MAP)、心率（HR）不同时间变化（±s）

表3 两组患者平均动脉压(MAP)、心率（HR）不同时间变化（±s）

注：组内与T0时刻比较，aP＜0.05；与D组比较，bP＜0.05

T0T1T2T3T4 MAP（mmHg）C组81.9±8.2 61.1±4.9a、b 60.5±4.7a、b 79.7±6.6 81.8±7.4 D组82.7±7.4 79.4±7.3 80.4±7.2 82.2±6.5 82.1±6.3 HR（bpm）C组78.8±8.5 59.0±5.2a、b 58.2±4.8a、b 75.6±6.9 77.4±7.7 D组79.5±9.1 78.1±7.7 78.2±7.3 78.2±8.0 79.8±8.6

3 讨论

EC50是评价不同静脉麻醉药物的药效学指标，本文将EC50定义为血浆靶控输注丙泊酚时，能有效抑制50%的患者不发生插管反应时的血浆丙泊酚浓度。序贯试验是测定EC50最常用方法，本文采用改良序贯法[9]，该方法可充分利用数据信息，使入组例数减少30%～40%。文献报道[10]，靶控输注依托咪酯的半数有效浓度为0.333 μg/mL。本研究中采用了该靶控浓度0.33 μg/mL，根据预实验结果，将丙泊酚初始血浆靶浓度设为2.5 μg/mL。根据插管反应决定随后1例丙泊酚血浆靶浓度。若插管反应阳性，后1例丙泊酚靶浓度上升一个等级。反之，则下降一个等级。相邻丙泊酚靶浓度的比值为1.2。本文采用Probit回归分析，计算出本组患者EC50和CI95，C组1.95（1.76～2.22）μg/mL，D组1.46（1.29～1.64）μg/mL，D组抑制气管插管时丙泊酚EC50明显低于C组(P＜0.05)。表明依托咪酯和丙泊酚具有协同作用，靶控输注依托咪酯可明显削减丙泊酚剂量，减轻剂量相关不良反应。李有武等[11]用等辐射分析法证实丙泊酚与依托咪酯TCI麻醉时，药效呈协同作用，本组观察结果与他们的报道基本一致。

麻醉诱导与麻醉复苏是全身麻醉的重要时刻，被比喻为飞机起飞与降落，其间蕴含的风险不言而喻。此间患者经过喉镜检查、气管插管、疼痛应激、气道清理、拔除导管等强刺激，缺氧、脑功能异常、恶心呕吐、循环波动、缺血再灌注损伤十分常见，麻醉及术后并发症多见于此，特别是术前合并高血压，心、脑血管疾病、循环功能欠稳定者。

全身麻醉功能复杂，包括镇静、镇痛、肌松、消除伤害性应激反应、无记忆等，复合用药是全麻诱导常用方法，药物生理扰乱难免，目前还没有哪种药能独立完成这些复杂功能，满足临床要求。联合用药的目的在于充分发挥配伍药物的优势，优势互补，减少单一药物剂量，减轻剂量相关不良反应。文献报道，室温条件下丙泊酚与依托咪酯配伍，6 h之内化学性质稳定，催眠效应呈协同作用[12]。Ozgur等[13]研究证实，依托咪酯和丙泊酚复合麻醉诱导循环平稳，可以有效避免单独应用每种药物时的血流动力学剧烈波动。Hosseinzadeh等[14]研究中，比较了分别应用丙泊酚2.5 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg及依托咪酯0.1 mg/kg进行麻醉诱导时的血流动力学变化，结果显示，依托咪酯与丙泊酚复合应用较单独应用时，血流动力学更趋平稳，两种药物剂量均减少，但提供的喉罩置入条件更令人满意。刘慧杰等[15]观察了在心脏瓣膜置换术中联合应用丙泊酚和依托咪酯进行麻醉诱导，结果显示具有较好的心肌保护作用，且诱导时更加平稳。本文观察组采用丙泊酚配伍依托咪酯联合靶控诱导，改良序贯法证明，伍用0.33 μg/mL依托咪酯，可减少丙泊酚靶控诱导剂量25%。观察组血流动力学较对照组更平稳，结果与文献报道一致。可能与观察组配伍依托咪酯，充分发挥了依托咪酯诱导循环稳定的优势。同时，有效削减了丙泊酚剂量，减轻了后者心血管抑制的副作用。镇静效果协同基础上，又能发挥丙泊酚有效抑制气管插管反应的优点，使诱导过程更趋平稳，以及采用血浆靶控输注，较传统静脉注射注药速率减缓。虽诱导时间稍显延长，但有效避免了血流动力学波动，理论上可放宽两药配伍全麻诱导的适应证，提高诱导期安全性。

丙泊酚复合依托咪酯靶控全麻诱导，病人血流动力学平稳，靶控输注0.33 μg/mL依托咪酯可削减诱导丙泊酚剂量近1/4，又能充分发挥配伍药物各自优势，克服其不足，使气管插管期间循环稳定，提高麻醉诱导安全性。

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（收稿：2016-12-26 修回：2017-03-20）

（责任编辑 李文硕）

Effect of Etomidate on the Inhibition of EC50 by Propofol in Tracheal Intubation

SHI Xiao-wei,ZHAO Chong-fa,LV Guo-yi,et al.
Department of Anesthesia,Tianjin Haihe Hospital,Tianjin(300350),China

Objective To test the value of EC50and its 95%reliable interval of propofol inhibiting endotra⁃cheal intubation response when combining etomidate in anaesthesia induction,and to observe and record the he⁃modynamic indexes.MethodsTotal 60 patients who will undergo endotracheal intubation of general anesthe⁃sia surgery,ASA class I～II,were divided into two groups randomly,30 patients in each group:Group C was control group,in which plasma target controlled infusion of propofol was performed alone.Group D was observa⁃tion group,in which plasma target controlled infusion of propofol was performed and target controlled infusion of etomidate at the concentration of 0.33 μg/mL was performed also.According to preliminary experiment,the ini⁃tial target plasma concentration of propofol in each group was set at 2.5 μg/mL.Determination of the target con⁃trolled concentration of propofol in next case was based on the response of intubation.The value of MAP and HR at entering the room（T0）,the moment of just before the intubation（T1）,as well as 1,3,5 min（T2-4）after the intubation were recorded.ResultsThe EC50(CI95)of propofol inhibiting the sympathetic response of intuba⁃tion in Group C was 1.95（1.76～2.22）μg/mL,but 1.46（1.29～1.64）μg/mL in group D.Compared with that in Group C,the EC50of propofol in group D decreased significantly(P＜0.05).Compared with T0period,the value of MAP and HR in two groups was declined significantly at T1and T2period.The value of MAP and HR in Group C was declined more obviously.ConclusionThe use of etomidate can reduce the EC50of propofol in⁃hibiting the sympathetic response when inbutation.The hemodynamics are more stable when using etomidate combining propofol target controlled infusion.

Propofol；etomidate；tracheal intubation；targe-controlled infusion；median effective concentra⁃tion

R971+.2

A

1007-6948(2017)03-0265-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.03.012

1.天津市海河医院麻醉科（天津 300350）

2.天津市医科大学第二医院麻醉科（天津 300211）

赵崇法，E-mail:doctorzcf@163.com