心房颤动抗栓药物治疗的安全性和有效性评估

陈柯萍

述评

心房颤动抗栓药物治疗的安全性和有效性评估

陈柯萍

心房颤动（房颤）的主要危害是增加血栓栓塞的危险，房颤患者，脑卒中的发生率增加5倍，病死率增加2倍。缺血性脑卒中是病死率增加的最主要原因，而房颤是发生缺血性脑卒中的独立危险因素，15%～20%缺血性脑卒中由房颤引起[1]。因此，对房颤患者，尤其是老年房颤患者，预防缺血性脑卒中发生显得尤为重要。临床常用的预防血栓栓塞的药物包括香豆素类抗凝剂华法林、抗血小板药物以及新型口服抗凝药。迄今为止，已有很多大规模临床试验对于上述抗栓药物治疗的安全性和有效性进行了评估，欧美及国内学会也出台并更新了多部房颤指南，对房颤的抗栓治疗进行了推荐。

1 华法林抗凝治疗

华法林抗凝治疗目前仍然是预防房颤患者发生缺血性脑卒中有效的、不可完全取代的药物。20世纪80年代后期至90年代初，国外相继开始了大规模、随机对照的临床试验，以评价房颤患者用华法林抗凝治疗预防缺血性脑卒中的作用。5个临床试验的荟萃分析结果显示，脑卒中发生的危险因素为年龄、高血压、既往短暂性脑缺血发作（TIA）和脑卒中史以及糖尿病。华法林抗凝治疗使脑卒中的发生率下降68%、死亡率下降33%、复合终点事件（脑卒中、体循环栓塞和死亡）的发生率下降48%。结果表明华法林抗凝治疗能使非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生率明显降低，严重出血并发症的发生未见明显增加[2]；由此确立了华法林抗凝治疗的重要性。欧美各大指南中均将华法林预防房颤患者发生血栓栓塞，列为I类推荐。

尽管华法林抗凝治疗的效果已勿庸置疑，但临床上仍有许多有抗凝适应证的患者未服用华法林治疗，在老年人中尤其明显。因为华法林抗凝治疗是“双刃剑”，在预防血栓栓塞的同时，又增加了出血的风险，高龄患者中出血风险明显增加。临床上很多血栓栓塞的高危因素，同时又是出血的高危因素。比如年龄＞65岁，中风、肾功能不全等因素，既是血栓栓塞的高危因素，又是出血的危险因素。老年患者服用华法林，即使控制了抗凝强度也易发生出血。20世纪90年代的SPAF II研究显示75岁以上的患者其缺血性脑卒中的发生率明显高于75岁以下者，用华法林治疗比用阿司匹林治疗更有效，但其裨益可能被较高出血发生率所抵消[3]。2007年发表在Circulation杂志上的一篇文章，更是引起人们对高龄患者接受华法林治疗后出血的顾虑。该研究表明应用华法林第1年，80岁以上患者大出血率为13.1%、80岁以下患者为4.7%[4]。

有研究表明出院时高龄房颤患者一半左右有禁忌或担心出血风险不能应用华法林[4]。而在中国，房颤抗凝治疗的现状则更加不乐观。中国部分地区房颤住院病例回顾性调查中，住院患者华法林抗凝治疗率仅为6.6%，58%使用阿司匹林（大多为小剂量），35%的患者未用任何预防血栓栓塞药物[5]。周自强等[6]进行的全国人群流行病学调查发现，我国房颤患者华法林抗凝治疗率只有2%，38%使用阿司匹林，60%二者均未用。而在用华法林的患者中，多数未系统监测国际标准化比值（INR），或INR保持在无效的低水平。

2 抗血小板治疗预防血栓栓塞

临床上，由于许多医生对有高危因素的房颤患者，尤其是高龄患者，顾虑华法林出血的风险，因此不用INR监测指导下的华法林抗凝治疗，而以小剂量阿司匹林代替，事实上阿司匹林并不能有效减少血栓栓塞并发症。AFASAK试验、SPAF试验和欧洲房颤试验（EAFT）均比较了阿司匹林和安慰剂对房颤患者发生脑卒中的预防作用[7-9]，对这三个试验进行荟萃分析结果显示与安慰剂比较，阿司匹林能使脑卒中的发生率降低20%～25%。但阿司匹林与华法林比较的临床试验结果均显示阿司匹林抗栓治疗的效果不如华法林。而大出血的风险与华法林比较无明显差异[10]。

ACTIVE-A研究显示，在不适合华法林治疗的患者中（患者不愿意或医生认为患者不能很好监测INR），使用双联抗血小板（阿司匹林与氯吡格雷联合）治疗与单独使用阿司匹林相比，能明显降低包括卒中、体循环栓塞、心肌梗死、血管死亡的主要终点事件风险28%，但是大出血风险显著增加[11]。另有ACTIVE-W研究比较双联抗血小板与华法林预防血栓栓塞的疗效，结果表明双联抗血小板治疗与华法林相比，降低主要终点事件发生率明显劣于华法林，而两者的大出血风险类似[12]。

2011年美国房颤指南，对不适合华法林抗凝的房颤患者，可以考虑使用氯吡格雷＋阿司匹林以降低主要血栓事件（推荐：Ⅱb,证据水平：B）。但是随着新型口服抗凝药物（NOAC）应用于临床，抗血小板药物在房颤抗栓治疗的地位进一步下降。阿哌沙班与阿司匹林对房颤卒中的预防研究（AVERROES）显示：与阿司匹林相比，阿哌沙班能明显降低患者的卒中发生率，且不增加大出血的风险，其临床净效益好于阿司匹林。因此，对于不能或不愿使用华法林的中高危房颤患者，阿哌沙班优于阿司匹林[13]。

3 新型口服抗凝药物

尽管临床试验及临床实践已证实华法林能有效地降低血栓栓塞事件的发生，但是由于华法林影响因素多，许多食物、药物及遗传等因素均可影响华法林的效果,而且治疗谱窄（INR在2～3之间），有出血的风险。需抗凝监测下调整剂量，频繁抽血检查，患者的顺从性受影响。由此造成的费用和不方便以及出血的风险，使很多房颤高危患者未用抗凝治疗或抗凝不足。因此迫切需要有一种新的安全有效、又使用方便的抗凝药以取代华法林治疗。

新型口服抗凝药，包括凝血酶抑制剂达比加群酯（Dabigatran）和Xa因子拮抗剂利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban）、依度沙班（Edoxaban）等，通过与凝血酶或Xa因子可逆性结合而发挥抗凝作用。临床试验证明，对房颤患者，NOAC是一类有效降低脑卒中风险，安全性较好的口服抗凝药[14-18]。NOAC的优点是：（1）不需像华法林那样常规监测抗凝强度；（2）除特殊情况（肾功不全，高龄，低体重等）外，对一般治疗人群，不需要调整剂量；（3）口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用；（4）半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快；（5）不受食物影响。因此，NOAC已越来越多地用于临床，并受到广泛关注。

与华法林对照的临床研究结果显示，NOAC预防脑卒中（包括缺血性和出血性）的疗效均不劣于华法林。而在RE-LY试验中达比加群酯150 mg bid组缺血性脑卒中的发生率低于华法林组（降低24%，P=0.03）[14]。一项包括RE-LY，ROCKET AF，ARISTOTLE和ENGAGE AF随机对照试验（共42 411例患者服用NAOC）的Meta 分析发现[18]，与华法林比较，这4种NOAC疗效肯定：（1）降低所有脑卒中和体循环栓塞19%；（2）缺血性脑卒中发生率降低8%，但无统计学意义，说明NOAC对缺血性脑卒中的疗效不劣于华法林；（3）全因死亡下降10%。

在安全性评估中，出血风险是评估所有抗凝药安全性最重要的指标。所有NOAC大型临床试验的结果均显示，与华法林比较，NOAC的颅内出血和出血性脑卒中风险较低[14-17]。这4项大型临床试验的Meta分析结果表明[18]，NOAC与华法林比较，颅内出血风险下降52%，出血性脑卒中下降51%。大出血下降14%。胃肠道出血增加25%。在NOAC与华法林随机对照的几个大型临床试验中，出血以外的其他不良事件发生率，沙班类NOAC与华法林相似[6-8]。在RE-LY研究中[14]，达比加群酯组消化不良发生率较高（110 mg组11.8%，150 mg组11.3%，华法林组5.8%，P＜0.0001），其他不良事件无差异。

4 房颤伴慢性肾脏疾病（CKD）患者的抗凝治疗

CKD患者的房颤发生率增加，而且随着估计肾小球滤过率恶化的幅度而增加。房颤的出现意味着CKD患者血栓栓塞的风险增加。CKD不仅增加房颤患者血栓栓塞的危险，也增加出血的风险。抗凝治疗中，CKD患者出血并发症明显增加[19]。尽管有多项研究比较了多种NOAC与华法林对非瓣膜性房颤的血栓栓塞预防作用，但无随机对照试验专门评估CKD患者抗凝治疗的风险和获益。在NOAC的临床试验中，包括许多轻-中度CKD患者，轻度CKD对NOAC药代动力学影响很小。中-重度CKD对药代动力学有明显影响，严重CKD（CrCl＜15 ml/min）为NOAC的禁忌证。CKD患者NOAC的剂量参照表1。对严重CKD（CrCl＜15ml/min）和血透的患者，如果需要抗凝治疗，应选择华法林，可根据INR来调整华法林的用量。

表1 CKD患者NOAC推荐剂量[20]

5 小结

2016年欧洲房颤管理指南[21]，对于房颤抗栓治疗推荐如下：（1）房颤使用口服抗凝药的患者，如无NOAC的禁忌证，应该首选NOAC，次选华法林。（2）如果患者使用的是华法林，应该密切监测INR，并保证治疗窗内时间（TTR）尽可能高。（3）中-重度二尖瓣狭窄或者机械瓣术后患者, 推荐使用华法林，并维持INR在2～3或更高。（4）不建议在机械瓣或者中-重度二尖瓣狭窄的房颤患者中使用NOAC。（5）不推荐单独使用抗血小板药物用于房颤卒中的预防，无论卒中风险的高低。（6）由于合用口服抗凝药物和抗血小板将明显地增加房颤患者的出血风险，如无另外明确需要使用抗血小板药物的指征，应避免合用抗血小板药物。

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2017-04-22)

(编辑：汪碧蓉)

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心律失常中心

陈柯萍 主任医师 博士 主要从事心律失常诊治的临床及基础研究 Email: chenkeping@263.net

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1000-3614（2017）06-0539-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.06.003