阿帕替尼联合替莫唑胺治疗脑胶质瘤术后复发患者的疗效观察

王保庆，孙增先，赵作银

(1.徐州医科大学药学院，江苏 徐州 221004；2.徐州医科大学，江苏 徐州 221004；

脑胶质瘤是由于胶质细胞的非正常增殖分化，从而导致中枢神经系统局部功能障碍、占位以及癫痫等临床表现的颅内原发肿瘤，目前脑胶质瘤的治疗仍然以手术切除为主，但患者术后复发率较高。近年来临床应用替莫唑胺口服化疗治疗胶质瘤患者取得了一定的疗效，但总体有效率仍较低[1-2]。阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向药物，其临床应用表明在胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤中已经取得了较好的临床疗效[3-6]，但在脑胶质瘤临床应用的相关报道较少。本研究对术后复发的胶质瘤患者采取阿帕替尼联合替莫唑胺的治疗方案，取得较好的疗效，值得临床进一步推广，现对其总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有入选患者均为2014-01—2016-12间在我院治疗的脑胶质瘤术后复发的患者共61例，对照组患者34例，其中男24例，女10例，平均年龄52.5岁。观察组患者27例，其中男20例，女7例，平均年龄55.6岁。两组临床资料具有可比性，治疗前所有入组患者均签署治疗同意书。

纳入标准：(1)脑胶质瘤术后复发经CT、MRI或PET-CT检查确诊；(2)所有入选患者均有术后病理证实为胶质瘤；(3)KPS评分≥60，预计生存期>3个月；无严重的心肺及肝及肾功能障碍；(4)有客观肿瘤大小指标可评价疗效；(5)最近3个月内未接受放化疗治疗。

1.2 治疗方法

对照组患者给予替莫唑胺口服化疗，替莫唑胺150 mg/m2，1次/d，在28 d内连续口服,5 d为一疗程，观察组在替莫唑胺治疗的基础上给予阿帕替尼口服：阿帕替尼425 mg，1次/d，连续口服，所有入组患者至少连续口服化疗2个疗程后评价疗效。

1.3 疗效评定

治疗后2个月行增强头颅MRI扫描判断疗效：根据WHO对恶性肿瘤的疗效标准评价：(1)完全缓解： 病灶完全消失超过1个月同时头部症状消失。(2)部分缓解：肿瘤体积缩小大于50%以上，时间不少于4周，头部症状明显减轻。(3)无变化：肿瘤体积不缩小或缩小小于50%，头部症状减轻。(4)进展：病变增大或出现新的病灶伴有头部症状加重。

1.4 不良反应

不良反应按美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)标准评定；化疗不良反应按WHO标准评定。

1.5 统计学方法

应用SPSS 13．0软件进行统计分析，计数资料以例数百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期临床疗效比较

两组共61例患者，均完成了2个周期以上的治疗；治疗有效的患者继续观察至病情进展后停止该方案治疗。全部患者进行了近期疗效( 2个月)评价。观察组治疗后影像学检查结果表明，其中完全缓解7例占25.92%，部分缓解12例占44.44%，稳定6例占22.22%，进展2例占7.40%，总有效率为92.59%；而对照组中完全缓解为1例占2.94%，部分缓解13例占38.23%，稳定9例占26.47%，进展11例占32.35%，总有效率为67.64%。两组完全缓解率和有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。提示阿帕替尼联合替莫唑胺治疗脑胶质瘤术后复发的患者优于单纯的替莫唑胺治疗。

表1 两组患者近期疗效情况

2.2 毒副反应

两组的主要不良反应为化疗治疗后引起的胃肠道反应，患者出现食欲下降、恶心、呕吐等不良反应，为一过性反应，给予对症治疗后上述症状均好转，两组之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；其次为高血压，仅有观察组的7例患者出现高血压的表现，与口服阿帕替尼的副反应有关，给予控制血压治疗后好转，而对照组患者未见有治疗后出现高血压的不良反应，治疗过程中观察组患者均未见蛋白尿、白细胞减少、贫血等不良反应，两组均未发生治疗相关性死亡。

3 讨论

脑胶质瘤是最常见的一种原发性颅内肿瘤，恶性化程度非常高，发病机制复杂，在脑胶质瘤的治疗领域里，由于脑胶质瘤具有侵袭性等生物学特点，使得病灶部位与周围正常组织的界面模糊不清，通常手术无法对肿瘤进行全部切除，导致术后复发的危险性较高。对于术后复发的胶质瘤患者，口服替莫唑胺已成为目前常规的治疗方案，但其有效率低，中位生存期一年左右[7]。因此，寻找有效的治疗方案是目前脑胶质瘤的一个临床研究热点。

阿帕替尼是一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要通过高度选择性地强效抑制血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)的磷酸化及下游的ERK-1/2-MAPK及PDK-AKT-mTOR通路的活化阻断信号传导，抑制肿瘤新生血管的生成从而抑制肿瘤的生长。国内外研究发现，阿帕替尼对于多种人类和动物肿瘤，如肺癌、结脑癌和胃癌的裸小鼠移植瘤，具有显著的抗肿瘤活性[8-10]。

本研究采用阿帕替尼联合替莫唑胺治疗术后复发的脑胶质瘤，充分利用阿帕替尼抑制肿瘤血管及化疗增敏的作用提高疗效。结果表明，与对照组相比，观察组患者的完全缓解率、总有效率显著提高，而进展率则显著降低，尽管观察组的不良反应增加，但主要以胃肠道反应及高血压为主，给予对症治疗后可以恢复正常。

综上所述，阿帕替尼联合替莫唑胺治疗术后复发的脑胶质瘤患者临床疗效确切，可明显提高患者的近期疗效，虽然增加了不良反应，但患者能够耐受，具有十分重要的临床应用价值。

[1] 李俊杰,王博,毕智勇,等.高级别脑胶质瘤术后三维适形放疗联合替莫唑胺化疗的疗效分析[J].湖南中医药大学学报,2013,33(10):11+23.

[2] 康勋,李珊,谢铮铮,等.恶性脑胶质瘤同步放化疗中替莫唑胺化疗的不良反应及对策[J]. 首都医科大学学报,2012,33(5):589-593.

[3] 朱华云，孙小峰，周青，等.阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌的临床研究[J].中国肿瘤外科杂志,2016,8(6):394-396.

[4] 寸英丽，裴波．靶向治疗联合化疗治疗晚期胃癌[J]．中国肿瘤外科杂志，2014，6(4):205-207．

[5] HU X,ZHANG J,XU B,etal.Multicenter phase II study of apatinib,a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer [J].International Journal of Cancer,2014,135(8):1961-1969.

[6] 张力,李凯,史美祺,等.甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究[M].第十五届全国临床肿瘤学大会暨2012年CSCO学术年会论文集.北京.2012:24.

[7] 陈忠平，脑胶质瘤的临床治疗方向[J].中华神经外科杂志，2007,23(2):81-82.

[8] GENG R，LI J．Apatinib for the treatment of gastric cancer[J]．Expert Opin Pharmacother，2015,16(1):117-122．

[9] ROVIELLO G，RAVELLI A，POLOM K，etal．Apatinib:A novel receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of gastric cancer[J]．Cancer Lett，2016，372(2) :187-191.

[10] WANG Z，DABROSIN C，YIN X，etal.Broad targeting of angiogenesis for cancer prevention and therapy[J].Semin Cancer Biol，2015，35:224-243.