大柴胡汤加味治疗高血压病合并焦虑的疗效观察

张向东+程旺强+王永刚+张征

[摘要] 為观察大柴胡汤加味对高血压病合并焦虑的临床疗效，将符合纳入标准的126例高血压病合并焦虑患者随机分为治疗组64例和对照组62例。治疗组和对照组均给予苯磺酸氨氯地平片治疗，治疗组在基础西药治疗的基础上加服中药大柴胡汤加味，每日1剂，分2次服，每次100 mL，对照组给予氟哌噻吨美利曲辛片。疗程4周。观察治疗前后2组患者的血压、中医证候、血脂、C反应蛋白、汉密尔顿焦虑量表及不良反应。结果发现，在血压方面，与治疗前相比2组患者治疗后的血压均显著下降（P<0.05），但组间比较无显著差异。在中医证候方面，治疗后两者比较有统计学差异（P<0.05）。在血脂方面，与治疗前相比，治疗组的TC，TG，HDL-C，LDL-C差异有统计学意义（P<0.05）；与对照组相比，治疗后治疗组在TC上差异有统计学意义（P<0.05）。在C反应蛋白方面，治疗组与对照组相比有显著下降（P<0.05）。在焦虑症状方面，治疗组的汉密尔顿焦虑量表积分无统计学意义。在不良反应方面，2组患者均未见明显的不良反应。大柴胡汤加味治疗高血压病合并焦虑具有一定的临床疗效，在辅助降压的同时，还能改善中医证候，调节血脂、减轻炎症反应，改善焦虑，且安全性较好。

[关键词] 大柴胡汤；中医药；高血压病；焦虑

[Abstract] To observe the clinical efficacy of modified Da Chaihu decoction in treating essential hypertension with anxiety，the randomized，controlled，clinical trial was performed in this study. One hundred and twenty-six hypertensive patients with anxiety meeting the inclusive criteria were randomized into the treatment group and the control group. All of the included patients in the above 2 groups were treated by amlodipine besylate tablets. Patients in the treatment group were given Chinese herbal medicine modified Da Chaihu decoction every day. And patients in the control group were given flupentixol and melitracen tablets. The treatment course was 4 weeks. Blood pressure，the score of traditional Chinese medicine syndrome，blood lipids，C reactive protein，the Hamilton anxiety scale score and adverse effects were observed. It has been identified that，both systolic and diastolic blood pressure were significantly reduced （P<0.05）. However，no significant difference between the treatment group and the control group was identified. For traditional Chinese medicine syndrome，it was significantly improved in the treatment group （P<0.05）. For blood lipids，TC，TG，HDL-C，and LDL-C were significantly improved in the treatment group （P<0.05）. After treatment，only TC was significantly reduced in the treatment group when compared to the control group （P<0.05）. For C reactive protein，it was significantly reduced in the treatment group after treatment （P<0.05）. For anxiety，no significant difference between the treatment group and the control group on the Hamilton anxiety scale score was identified. For adverse effect，no severe adverse effect was identified in this study. The modified Da Chaihu decoction maybe effective in the treatment of essential hypertension with anxiety. In addition to a certain role in lowering blood pressure，the modified Da Chaihu decoction was also effective in improving traditional Chinese medicine syndrome and blood lipids，reducing the level of C reactive protein，relieving anxiety with little adverse effect.

[Key words] Da Chaihu decoction；traditional Chinese medicine；hypertension；anxiety

高血压病是心血管疾病的重要危险因素，可以导致严重的心、脑、肾及血管病变，已经成为全球重大公共卫生问题[1-2]。目前，我国高血压人群多达2.6亿。近年来，越来越多的证据表明，焦虑抑郁与高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病等急慢性疾病密切相关[3-4]。流行病学研究发现，高血压合并焦虑的发病率为11.6%～38.5%[5]。Ginty等[6]研究发现，焦虑使非高血压人群的高血压风险增加2倍，焦虑影响血压的作用机制可能与激活肾素血管紧张素系统（renin-angioten-sin system，RAS），抑制副交感神经，激活交感神经，引起下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA）功能紊乱，一氧化氮（NO）和内皮素-1（ET-1）系统失衡[7-8]。然而，高血压也会进一步加重焦虑状态，两者互相影响。其治疗包括心理干预、常规降压治疗、抗焦虑抑郁治疗等。有研究显示，积极的心理干预能够显著改善高血压患者的焦虑抑郁状态。近年来，中医药治疗高血压的优势逐渐受到关注[9-11]，且越来越多的临床试验证实了中药治疗高血压合并焦虑状态的有效性[12-15]。大柴胡汤出自《伤寒论》，可主治少阳阳明合病，现多将本方加减化裁用于高血压、高脂血症、心律失常、糖尿病等疾病的治疗[16-17]，笔者临证时将本方广泛用于高血压病合并焦虑状态的治疗，取得显著疗效。本文旨在探讨大柴胡汤对高血压病合并焦虑患者的血压、中医证候、血脂、C反应蛋白及焦虑的影响，及其安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

126例病例均为2014年3月至2016年7月在本院门诊确诊的高血压病伴焦虑状态的患者。按照随机数字表将126例患者随机分为治疗组64例和对照组62例。治疗组男34例，女30例，平均年龄为（51.33±10.37）岁，高血压病病程平均为（10.76±5.85）年，焦虑病程平均为（7.18±1.03）年。对照组男33例，女29例，平均年龄为（52.69±9.92）岁，高血压病病程平均为（11.03±4.77）年，焦虑病程平均为（6.51±1.87）年。2组患者在性别、年龄、高血压病病程、抑郁病程、治疗前平均收缩压和舒张压方面差异均无统计学意义。

1.2 诊断标准

1.2.1 高血压病诊断标准 参考《中国高血压防治指南2010》及美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七和八次报告（JNC 7和8）[1，18]。

1.2.2 焦虑症诊断标准 参考《中国精神障碍分类与诊断标准》[19]，且汉密尔顿焦虑量表评分总分超过14分，为存在焦虑；总分超过21分，为明显焦虑；总分超过29分为严重焦虑。

1.2.3 中医辨证诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》，《中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则》一文中关于肝火亢盛证的诊断标准，即主症包括眩晕，头痛，急躁易怒，次症包括面红目赤，口干口苦，便秘，溲赤，舌红苔黄，脉弦数[20]。

1.3 纳入标准

符合高血压病1～2级的诊断标准及焦虑症诊断标准，经中医辨证为肝火亢盛证，年龄在20～70岁。要求患者能坚持完成本试验的全部治疗疗程，并签署患者知情同意书。

1.4 排除标准

符合以下标准者需要排除：①继发性高血压：肾血管性高血压、肾实质性高血压、嗜铬细胞瘤、库欣综合征、原发性醛固酮增多症、腹主动脉缩窄；②冠状动脉粥样硬化性心脏病，重度心力衰竭，恶性心律失常、心肌病等严重的心血管疾病；③急性脑血管疾病：脑梗死、脑出血等；④肝肾功能不全；⑤存在严重的心理障碍、智力障碍或语言障碍，不能充分配合本试验者；⑥对试验药物过敏；⑦近3个月内参加过其他药物的临床试验。

1.5 剔除标准

符合以下标准者需要剔除：①不能按照研究方案实施的患者；②出现严重过敏反应或不良反应；③病情持续恶化，可能出现严重心血管不良事件者。针对剔除病例，需要详细记录退出原因。

1.6 治疗方法

将符合纳入标准的126名高血压合并焦虑患者随机分为治疗组及对照组。2组患者均被给予低盐饮食，戒烟限酒，运动锻炼，控制，以及苯磺酸氨氯地平片（5 mg，qd）。在此基础上，治疗组给予中药大柴胡汤加味口服，每日1剂，每次150 mL，每天2次。大柴胡汤加味由以下药物组成：柴胡15 g，黃芩10 g，制半夏9 g，党参15 g，生甘草10 g，生姜10片，大枣15 g，枳壳10 g，白芍15 g，黄连5 g，制大黄10 g，夏枯草15 g，天麻20 g，川芎15 g，葛根30 g。中药汤剂由本院药剂科提供。对照组在苯磺酸氨氯地平片（辉瑞制药有限公司，5 mg，qd）基础上，给予氟哌噻吨美利曲辛片（丹麦灵北制药有限公司），每次1片，每天2次。疗程4周。该试验的临床研究方案已经得到本院伦理委员会审核同意。

1.7 观察指标

1.7.1 血压数值 分别于2组患者治疗前、治疗第2周和第4周测量血压，要求严格按照诊室血压的测量方法进行检测，即患者至少安静休息5 min，在测量前30 min内禁止吸烟和饮咖啡，排空膀胱。患者取坐位，裸露右上臂，肘部置于与心脏同一水平。若疑有外周血管病，首次就诊时应测双臂血压。使用大小合适的袖带，袖带内气囊至少应包裹80%上臂。将袖带紧贴缚在被测者上臂，袖带下缘应在肘弯上2.5 cm。将听诊器的探头置于肘窝肱动脉处，选择水银柱式血压计进行测量。测量时快速充气，气囊内压力应达到桡动脉搏动消失并再升高30 mmHg（4.0 kPa），然后以恒定速率（2～6 mmHg·s^-1）缓慢放气，心率较慢时放气速率也较慢，直至获取舒张压读数后快速放气至0，记录收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）。连续测量3次，取其平均值，并作记录。

1.7.2 中医证候 参考《中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则》一文中关于高血压相关证候的疗效评价标准，其证候包括如下临床症状：眩晕，头痛，急躁易怒，面红目赤，口干口苦，耳鸣，失眠，多梦，便秘，溲赤等。分别记录治疗前、治疗第2周和第4周对中医证候进行评分并详细记录。证候的疗效评价标准包括：①显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；②有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；③无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

1.7.3 血脂 分别于2组患者治疗前及治疗后检测空腹状态下的血脂，包括甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。

1.7.4 C反应蛋白 分别于2组患者治疗前及治疗后检测患者的C反应蛋白（C reactive protein，CRP）。

1.7.5 汉密尔顿焦虑量表 汉密尔顿焦虑量表（HAMA）所有项目均采用0～4分的5级评分标准，各级标准为：无症状0分，轻1分，中等2分，重3分，极重4分。若HAMA（共有14项）总分>14分，则可确定患者有焦虑障碍。分别于2组患者治疗前及治疗后评价HAMA积分变化，并详细记录。

1.7.6 不良反应及安全性评价 观察2组患者治疗过程中的不良反应，并详细记录。分别于2组患者治疗前及治疗后行血常规、尿常规、便常规、肝肾功能检查。

1.8 统计学分析

数据统计由第三方独立统计。统计学分析采用SPSS 19.0软件进行处理，计量资料采用±s表示，组间比较采取方差分析，计数资料用率表示，组间比较采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本试验共纳入126例符合纳入标准的高血压合并焦虑患者，其中治疗组64例，对照组62例。截至该研究结束，共脱落7例患者。其中，治疗组4例，对照组3例，均因外出不能坚持服药。因此，本研究共有119例患者纳入分析，其中治疗组60例，对照组59例。

2.1 血压

治疗前，2组患者在收缩压和舒张压方面相比差异无统计学意义。在组内比较方面，2组患者治疗后收缩压和舒张压较治疗前明显下降，差异有显著统计学意义（P<0.05）。在治疗后的组间比较方面，2组患者在收缩压和舒张压方面差异无统计学意义，然而治疗组较对照组的收缩压和舒张压有下降趋势（表1）。

2.2 中医证候

在中医证候疗效方面，治疗组总有效率为88.33%，对照组总有效率为69.49%。组间比较，2组患者在中医证候疗效上差异有显著统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3 血脂

在血脂疗效方面，2组患者在治疗前的TC，TG，LDL-C，HDL-C上差异无统计学意义。在治疗后，组内比较方面，治疗组的TC，TG，LDL-C，HDL-C较治疗前得到显著改善；在组间比较方面，和对照组相比，治疗组在TC上面差異有显著统计学意义（P<0.05），且在其余的TG，LDL-C，HDL-C上，2组之间差异无统计学意义，但是治疗组较对照组具有一定的好转趋势（表3）。

2.4 C反应蛋白

在CRP方面，在治疗前，治疗组和对照组分别为（0.89±0.11）和（0.88±0.10），2组患者在治疗前差异无统计学意义。在治疗后，治疗组和对照组分别为（0.73±0.12）和（0.86±0.13），组内比较，治疗组的CRP较治疗前显著下降（P<0.05），而治疗组的CRP在治疗前后差异无统计学意义；组间比较，与对照组相比，2组差异有显著统计学意义（P<0.05）。

2.5 汉密尔顿焦虑量表

在HAMA方面，在治疗前，治疗组和对照组分别为（24.87±3.59）和（23.92±4.14），差异无统计学意义。在治疗后，治疗组和对照组分别为（14.83±3.67）和（15.22±3.95），在组内比较方面，2组患者的HAMA积分较治疗前均有显著改善（P<0.05）；组间比较方面，2组差异无统计学意义。

2.6 不良反应及安全性评价

2组患者治疗前后的血常规、尿常规、便常规、肝肾功能检查均未见明显异常，提示大柴胡汤加味方对肝肾功能无显著影响。同时，在本研究过程中，治疗组出现踝部水肿2例、脸红2例，而对照组出现踝部水肿1例、脸红3例，均未影响该临床研究。

3 讨论

从20世纪末开始，随着医学模式的转变，使得医学研究在聚焦躯体疾病的同时，越来越多地关注患者的心理健康。研究发现，焦虑等不良的情绪因素与高血压病的发生、发展密切相关，并且，这种心理问题与生理不适互为因果，交互作用，并形成恶性循环[21-22]。如何从中医学的角度来认识高血压病合并焦虑这一现代临床科学难题？发现高血压病属于中医学“眩晕”、“头痛”范畴，“肝阳上亢”与“肝火上炎”为高血压病的重要病机已经成为业内的专家共识[23]。根据中医基础理论，肝为刚脏，体阴而用阳，“肝主疏泄”，若肝阴不足、肝火上炎或肝阳上亢，均会导致肝失疏泄，进而出现肝郁气滞，或肝郁化火等病机改变。而高血压病患者合并出现的焦虑症状与肝郁气滞、肝郁化火、肝火上炎、心肝火旺等中医病机高度契合。经方因其药专力宏，配伍精良而著称。目前，经方在高血压病中的治疗价值与优势受到越来越多的关注[24-25]。近年来，还逐渐认识到情绪波动、失眠、便秘等血压难控因素（uncontrolled factors of blood pressure，UFBP）是导致血压波动的重要因素，并且中医药在控制血压难控因素方面已经显示出一定优势[26]。

受南京中医药大学黄煌教授启发，笔者在临床上治疗高血压病喜欢用大柴胡汤加味[27]。本临床研究中的处方由大柴胡汤加味而成。主要基于如下考虑：第一，大柴胡汤原文主治少阳阳明合并，其本质实质是肝火、胃火合病而成的肝胃郁热证，而肝火、胃火在高血压病患者中极为常见，用大柴胡汤既可以清泻肝火，又可以清泻胃火；第二，大柴胡汤宜加不宜减，因此笔者一般不去原方中的任何一味中药，而喜欢将小柴胡汤配伍进去以顾护脾胃，疏肝解郁；第三，高血压病患者常合病高脂血症、心律失常，因此笔者喜欢加用黄连以增强清心泻火之力，加夏枯草、葛根、天麻等以增强平肝降压之力。

本研究发现，针对高血压病合并焦虑患者，大柴胡汤加味方具有较好的协同降压作用。虽然笔者在临证过程中发现大柴胡汤加味方能够降低患者的血压水平，但是在本研究中，中药治疗组和西药对照组相比，在收缩压和舒张压方面未见显著统计学差异，笔者推测这可能与干预周期较短有关。然而，是否延长中药干预周期能够在收缩压和舒张压方面较对照组有所改善值得深入探讨。同时，还观察到中药治疗组的血压较单用西药组具有较好的下降趋势，即中药干预组较西药干预组能降低收缩压4.31 mmHg及舒張压2.82 mmHg。Law M R等[28]研究发现，收缩压下降10 mmHg，或者舒张压下降5 mmHg，能够减少冠心病发病率17%～27%，减少脑卒中发病率33%～48%。从本研究可知，虽然降压幅度不大，在统计学上未见显著差异，但是该结果具有一定的临床意义。这也说明，针对西药控制欠佳的高血压患者，可以考虑运用本方协同西药降压。其次，大柴胡汤加味方在调节血脂代谢，减轻炎症反应方面显示出一定的临床疗效。近年来，越来越多的证据表明，血脂代谢在高血压病中的重要作用，且降脂治疗能够协同降压[29-31]。在该临床试验中，大柴胡汤加味方显示出一定的调节血脂代谢功能，笔者推测，这可能与黄连的有效成分黄连素降脂有关[32]。另外，大柴胡汤加味方在减轻炎症反应方面也显示出一定的临床优势，笔者推测这可能与该方中的大黄、黄连、黄芩、夏枯草等具有清热解毒作用的中药有关。第三，大柴胡汤加味方在改善焦虑症状及中医学证候方面也显示出一定的临床疗效。治疗组未采用抗焦虑治疗，但在HAMA积分方面与对照组相比差异无统计学意义，这提示大柴胡汤加味方的抗焦虑作用可能与氟哌噻吨美利曲辛片疗效相似。第四，在本研究中，未观察到大柴胡汤加味方的严重不良反应和安全性问题。然而，当前的研究也存在一定的局限性。本研究受到科研经费、技术等限制，未能做到严格安慰剂对照。此外，由于研究周期较短，未能观察到大柴胡汤加味方针对高血压病合并焦虑患者的远期疗效及对心血管重点事件的影响。值得注意的是，当前关于经典名方的研究主要集中在个案报道、病例系列、临床经验、病例对照等层面，运用严格的随机、双盲、安慰剂对照的研究尚不多见。我们期待，在未来的研究中，能够通过更加严格的临床设计，探索大柴胡汤加味方对心血管病的远期保护作用，阐明经典名方的临床疗效与价值。

[参考文献]

[1] James P A，Oparil S，Carter B L，et al. 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee （JNC 8）[J]. J Am Med Assoc，2014，311： 507.

[2] Kearney P M，Whelton M，Reynolds K，et al. Global burden of hypertension： analysis of worldwide data[J]. Lancet，2005，365： 217.

[3] Bhattacharya R，Shen C，Sambamoorthi U. Excess risk of chronic physical conditions associated with depression and anxiety[J]. BMC Psychiatry，2014，14： 10.

[4] 刘春萍，张萱，金玉，等.北京社区中老年慢性病居民焦虑抑郁情况调查[J].中华老年多器官疾病杂志，2010，9（1）：38.

[5] 韦铁民，曾春来，陈礼平，等.高血压合并焦虑抑郁[J].高血压杂志，2003，11（6）：567.

[6] Ginty A T，Carroll D，Roseboom T J，et al. Depression and anxiety are associated with a diagnosis of hypertension 5 years later in a cohort of late middle-aged men and women[J]. J Hum Hypertens，2013，27（3）：187.

[7] 吴宪明，孙跃民.焦虑抑郁与高血压[J].中华高血压杂志，2016，24（2）：188.

[8] 刘旭东，付坚，封木忠，等. 金匮肾气丸联合硝苯地平控释片治疗老年脾肾阳虚型高血压的效果观察[J]. 中国中药杂志，2015，40（24）：4908.

[9] 熊兴江，王阶.论高血压病的中医认识及经典名方防治策略[J].中医杂志，2011，52（23）：1985.

[10] Xiong X J，Yang X C，Liu Y M，et al. Chinese herbal formulas for treating hypertension in traditional Chinese medicine： perspective of modern science[J]. Hypertens Res，2013，36： 570.

[11] Wang J，Xiong X J. Evidence-based Chinese medicine for hypertension[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2013，doi： e978398.

[12] 吴欣芳，谢相智，许国磊，等.柴胡加龙骨牡蛎汤治疗原发性高血压病伴焦虑的临床观察[J].世界中西医结合杂志，2016，11（11）：1497.

[13] 呼亚玲.硝苯地平联合乌灵胶囊治疗原发性高血压伴焦虑症状的临床分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14（22）：2713.

[14] 王金玲，闰顺新，郭小舟.清肝解郁降压汤治疗原发性高血压伴焦虑状态40例[J].中国中医药信息杂志，2013，20（6）：68.

[15] 王争胜，董丽.丹栀逍遥散加减治疗原发性高血压合并焦虑症30例[J].中医研究，2012，25（5）：22.

[16] Xiong X J，Yang X C，Liu W，et al. Trends in the treatment of hypertension from the perspective of traditional Chinese medicine[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013，doi： e275279.

[17] Wang J，Xiong X J. Control strategy on hypertension in Chinese medicine[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2012，doi： e284847.

[18] Chobanian A V，Bakris G L，Black H R，et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure： the JNC 7 report[J]. J Am Med Assoc，2003，289 （19）： 2560.

[19] 中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准[S].济南：山东科学技术出版社，2001： 115.

[20] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[S].北京：中国医药科技出版社，2002： 73.

[21] 赵艳青，滕晶，杨洪军. 基于数据挖掘的现代中医药治疗抑郁症用药规律分析[J]. 中国中药杂志，2015，40（10）：2042.

[22] Moise N，Davidson K W，Chaplin W，et al. Depression and clinical inertia in patients with uncontrolled hypertension[J]. JAMA Intern Med，2014，174：818.

[23] 熊兴江.补肾降压理论及补肾降压方对自发性高血压大鼠miR-1调控心室肥厚ERK通路的影响[D].北京：中国中医科学院，2013.

[24] 熊兴江，王阶.经方在高血压病治疗中的运用[J].中国中药杂志，2013，38（11）：1836.

[25] 熊兴江，王阶.经典名方治疗高血压病临床实践[J].中国中药杂志，2014，39（5）：929.

[26] 熊兴江，王阶.血压难控因素的中医认识及辨治体会[J].中国中药杂志，2014，39（7）：1329.

[27] 费忠东.大柴胡汤现代方证研究[J].江苏中医药，2003，24（8）：43.

[28] Law M R，Morris J K，Wald N J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease： meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies[J]. Brit Med J，2009，338： 1245.

[29] Kushiro T，Mizuno K，Nakaya N，et al. Pravastatin for cardiovascular event primary prevention in patients with mild-to-moderate hypertension in the Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese （MEGA） Study[J]. Hypertension，2009，53： 135.

[30] Borghi C，Dormi A，Veronesi M，et al. Association between different lipid- lowering treatment strategies and blood pressure control in the Brisighella Heart Study[J]. Am Heart J，2004，148： 285.

[31] Ikeda T，Sakurai J，Nakayama D，et al. Pravastatin has an additional depressor effect in patients undergoing long-term treatment with antihypertensive drugs[J]. Am J Hypertens，2004，17： 502.

[32] Kong W，Wei J，Abidi P，et al. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins[J]. Nat Med，2004，10（12）： 1344.

[責任编辑 张燕]