血栓弹力图最大血块强度值对脓毒症患者血小板减少预测价值的研究*

何婧瑜周晓超王庆玲赵芯晨邢绣荣王 晶*

血栓弹力图最大血块强度值对脓毒症患者血小板减少预测价值的研究*

何婧瑜①周晓超①王庆玲①赵芯晨①邢绣荣①王 晶①*

目的：探索血栓弹力图(TEG)最大血块强度(MA)值对脓毒症患者血小板减少的预测价值。方法：选取在医院诊治的67例脓毒症患者，将其根据血常规中血小板计数分为血小板减少组(21例)及非血小板减少组(46例)，观察患者入院7 d中血小板的变化趋势，比较两组各凝血指标及血小板计数对血小板降低的预测价值。结果：①血小板减少组与非血小板减少组比较，患者病情更重，急性生理学和慢性健康评估(APARCH Ⅱ)评分、序贯器官衰竭估计(SOFA)评分显著增高、肝脏功能显著损伤，血清谷草转氨酶自然对数函数(Ln AST)值显著增加，血清白蛋白(ALB)值显著降低，两组比较差异有统计学意义(t=-6.920，t=-7.375，t=-2.069，t=3.033；P＜0.05)；②相关性分析发现，TEG参数MA值与血小板计数、血小板降低中度相关；与TEG(K值，a角)高度相关；与凝血酶原时间(PT)、部分活化凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)、血浆纤维蛋白酶原(FIB)及D2聚体轻度相关性；与血清中Ln AST、SOFA评分及APARCH Ⅱ评分轻度相关；③多元逐步向后logistic回归提示，MA值可进入SOFA评分及APARCH Ⅱ回归方程，OR=0.733，95%置信区间(CI)为0.596～0.900，P=0.003；OR=0.714，95%CI为0.567～0.900，P=0.004；④受试者操作特性曲线发现，MA对于血小板减少预测的曲线下面积为0.820(9.714～0.926)，P＜0.001。结论：MA较血小板计数及普通凝血指标更能反映疾病的严重程度，可有效预测血小板进行性下降。

血栓弹力图；最大血块强度；脓毒症；血小板降低

脓毒症患者常合并凝血及纤溶异常，严重的脓毒症通过组织因子介导的凝血激活，诱导凝血酶产生及广泛的纤维素沉积[1]。过度的炎症反映诱导血小板聚集、沉积、生成抑制及过度消耗，血小板减少为重症监护室(intensive care unit，ICU)病死率的独立预测因子，也是脓毒症死亡率显著增高的独立因子，序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment，SOFA)及多器官功能障碍评分(multiple organ dysfunction score，MODS)系统将血小板计数纳入评分系统，进而用于评估疾病的严重程度[2-3]。Claushuis等[4]及Brotfain等[5]研究证实，血小板减少与出血事件增高、弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)高发及死亡的相关性，早期预测血小板减少可能为脓毒症提供新的治疗靶点。

血栓弹力图(thromboelastogram，TEG)是血栓弹力仪描绘出的特殊图形，用微量全血检测血小板、凝血因子、纤维蛋白酶原，纤维溶解系统和其他细胞成分之间的相互作用，提供凝血整个过程的资料并能进行连续监测，准确提供患者的凝血概况[6]。TEG能够准确而全面的反映患者的凝血状态，在器官移植、心外科手术、创伤后、麻醉过程中，能及时指导临床治疗，而TEG检测脓毒症患者凝血状态尚处于临床研究的起步阶段[7]。为此，本研究将探究TEG在脓毒症患者临床诊治中血小板减少的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年7月至2015年2月于首都医科大学宣武医院急诊科住院的67例脓毒症及脓毒症休克患者，其中脓毒症30例，男性17例，女性13例；平均年龄(68±22.6)岁；脓毒症休克患者37例，男性25例，女性12例；平均年龄(68±15.1)岁。根据患者血常规中血小板计数，将67例患者分为血小板减少组(21例)和非血小板减少组(46例)。所有入选患者满足《美国医学会杂志》2016年脓毒症第三版定义(JAMA 2016 Sepsis 3.0)[8]所规定的脓毒症标准，并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①对于ICU的感染或可疑感染患者，当SOFA评分≥2分时诊断为脓毒症；②对于非ICU感染或可疑感染患者，简化SOFA评分(qSOFA)满足收缩压≤100 mm Hg和呼吸频率≥22次/分，意识改变两项，或两项以上诊断为脓毒症。

(2)排除标准：①存在已知的先天性凝血功能紊乱；②慢性肝功能不全的患者；③尿毒症患者持续透析者；④急性心脑血管疾病患者；⑤3个月内应用化疗治疗、VK拮抗剂治疗、怀孕、血液病、肿瘤及未签署知情同意书等患者；⑥研究者判定不适合进行该试验的患者。

1.3 仪器设备

采用TEG5000血栓弹力图检测仪(美国haemoscope公司)检测血栓弹力图相关指标。

1.4 观察指标

患者于入院即刻记录生命体征情况，并测定血常规、生化、凝血、炎症指标，其中包括降钙素(procalcitonin，PCT)、C-反映蛋白(C-reaction protein，CRP)及血沉(erythrocyte sedimentation rate ，ESR)及TEG指标，评定SOFA评分、急性生理学和慢性健康评估(acute physiology and chronic health evaluation，APARCH Ⅱ)评分；并于入院即刻、24 h和7 d重复测定血常规，观察血小板计数改变，记录患者住院期间高级别内科支持的发生情况，其中包括血制品输注、持续床旁血滤连续肾脏替代治疗(continuous renal replace treatment，CRRT)以及有创呼吸机辅助通气等；随访患者30 d死亡发生率。

血小板减低定义为：血小板＜80 g/L或随着疾病的进展血小板下降≥30%[9]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0版统计软件进行数据分析：①计量数据呈正态分布，以均值±标准差(x-±s)表示，组间比较采用独立样本t检验或单因素方差分析；②计数资料以百分率(%)表示，组间比较采用卡方检验；③相关分析用于测定参数间的相关性，计量资料采用pearson相关，而等级资料采用spearman：以r＞0为正相关，r＜0为负相关，0.20≤|r|＜0.39为轻度相关，0.40≤|r|＜0.69为中度相关，0.70≤|r|＜0.89为高度相关；④应用逐步向后logistic回归，比较各参数对于血小板降低的预测价值，以风险系数OR及95%置信区间(confidence interval，CI)表示，最终得出风险预测模型(进入标准P＜0.05，删除标准P＜0.1)；⑤利用生存分析法进行受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线比较各参数对于血小板降低的预测能力，进一步应用Log-rank test进行显著性检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者入院后凝血情况比较

入院即刻的血清白蛋白ALB血小板降低组患者为(28.38±6.44)g/L，非血小板降低组为(32.37±4.19)g/L，两组比较差异有统计学意义(t=3.033，P＜0.05)，血小板降低组需要内科高级支持比率(%)更高，血小板降低组CRRT为19%，非血小板降低组为2.2%；呼吸机通气比例血小板降低组为66.7%，非血小板降低组为15.2%；血小板输注率血小板降低组为19%，非血小板降低组为0%；血浆输注率血小板降低组为38.1%，非血小板降低组为2.2%，两组比较差异均有统计学意义(x2=5.944，x2=17.735，x2=9.138，x2=15.999；P＜0.05)。入院即刻疾病严重程度更重SOFA评分血小板降低组为(14.10±1.97)分，非血小板降低组为(8.54±4.19)分；APARCH Ⅱ评分血小板降低组为(17.67±3.40)分，非血小板降低组为(11.43±3.43)分，两组比较差异均有统计学意义(t=-7.375，t=-6.920；P＜0.05)。入院后脓毒症休克发生率血小板降低组为95.24%，非血小板降低组为36.96%；入院30 d血小板降低组病死率为66.67%，非血小板降低组为8.70%，两组比较差异均有统计学意义(x2=19.806，x2=24.661；P＜0.05)。而两组患者性别构成比、年龄、合并症、肾脏功能以及反映炎症严重程度的指标(CRP、PCT、WBC、NE及ESR)等比较均无差异。

2.2 两组患者入院7 d内凝血指标比较

(1)两组患者入院即刻凝血指标比较，血小板减少组凝血因子合成减少，PT(%)为(69.14±18.05)%，非血小板减少组为(82.22±13.30)%；凝血时间延长，反映凝血因子的指标显著恶化，血小板减少组PT(s)为(16.54±2.57)s，非血小板减少组为(14.76±1.02)；血小板减少组的凝血酶原时间国际标准化比率(international normalized ratio，INR)值为(1.34±0.27)，非血小板减少组为(1.15±0.12)，两组常规凝血指标比较差异均有统计学意义(t=2.972，t=-3.030，t=-3.188；P＜0.05)，见表1。

(2)血小板减少组TEG参数K值为(1.60±0.91) min，非血小板减少组为(1.07±0.51)min；0.021；TEG反映血小板质量和功能的指标显著降低，血小板减少组TEG参数MA值为(57.60±8.65)mm，非血小板减少组为(66.93±5.88)mm；血小板减少组TEG参数a角为(66.71±9.45)°，非血小板减少组为(72.93±5.90)°两组TEG参数比较差异均有统计学意义(t=-2.458，t=5.169，t=2.779；P＜0.05)，而两组患者反映纤维溶解的指标Fig D-dimer和LY30均无差异，见表2。

表1 两组患者入院7 d内凝血指标比较

表2 两组患者入院即刻血栓弹力图指标比较

2.3 两组患者血小板计数、常规凝血指标及TEG凝血指标比较

两组患者入院7 d内血小板计数的变化趋势显示，血小板降低组入院即刻、入院24 h和入院7 d后PLT数量显著降低：①入院即刻血小板减少组为(142±102.51) g/L，非血小板减少组为(205.33±93.87)g/L；②入院24 h血小板减少组为(116.24±78.99)g/L，非血小板减少组为(223.91±112.45)g/L；③入院7 d血小板减少组为(80.14±56.03)g/L，非血小板减少组为(238.59±102.61)g/L；两组3个时间段比较差异均有统计学意义(t=2.489，t=3.957，t=8.146；P＜0.05)。而组内比较，血小板减少组，血小板随时间显著减少，两组患者组间比较其差异有统计学意义(F=6.064，P＜0.05)；非血小板减少组血小板随各时间点比较无差异，如图1所示。

图1 两组患者入院后7 d血小板变化趋势

2.4 MA值与血小板计数、常规凝血指标及TEG其他参数相关性分析

相关性分析显示，TEG参数MA值与PLT计数、血小板降低中度相关(r=0.490，P＜0.05)；MA值与反映凝血因子活性的K值、a角高度相关(r=-0.711，r=0.761；P＜0.05)；MA值与反映内、外凝血系统凝血因子PT、APTT和INR的活性轻度相关(r=-0.267，r=-0.286，r=-0.289；P＜0.05)；与纤维激活及降解的纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、D-二聚体轻度相关性(r=1.310，r=-0.312；P＜0.05)；而MA值与肝脏损伤(Ln AST)及与疾病严重程度的SOFA评分及APARCHII评分轻度相关(r=0.258，r=0.240；P＜0.05)；MA值与炎症指标无显著相关性，见表3。

表3 MA与各凝血生化指标的相关性

2.5 受试者操作特性曲线(ROC曲线)分析各指标对于血小板减低的预测价值

MA值对于血小板减少的预测价值，仅次于SOFA评分和APARCHⅡ评分，为单变量凝血指标中预测血小板减少的最佳指标，其ROC曲线下面积(area under curve，AUC)高于PLT计数、INR值、K值及a角；MA值对于血小板减低的最佳预测截点为61.7，其灵敏度为66.7%，特异度为82.6%，阳性预测价值为63.6%，阴性预测价值为84.4%。而APTT、FIB和TT等其他凝血指标对血小板降低均无预测价值，见表4。

表4 各指标预测血小板降低的ROC曲线下面积

2.6 Logistic回归分析预测血小板减少的临床参数

将两组患者入院时的ALB、PLT、a角、MA值、K值、血制品输注、CRRT、呼吸机、INR、SOFA评分及APRCHⅡ评分等参数应用条件向后逐步logistic回归，在SOFA矫正和APARCHII矫正两个回归方程中(方程1、方程2)，TEG参数MA值均可以进入logistic回归方程，预测血小板减少，见表5。

3 讨论

血小板与脓毒症有必然的联系，其可参与机体先天性免疫机制，是细胞介导的免疫效应细胞的补充，除可发挥止血作用外，还能聚集于感染部位，参与诱导炎症和抗感染作用；血小板中含有的抗菌蛋白能通过内含体样的空泡吞噬细菌和病毒，并与α颗粒融合，使颗粒蛋白作用于病原体，加速体内病原体的清除[1-2]。重症脓毒症骨髓抑制，血小板合成减少、沉降聚集、损害增加等促进血小板降低及血小板功能减退，血小板减少为脓毒症患者危重症的标志[2-3]。早期预测血小板减少，继而改变治疗靶点有助于改善脓毒症预后。

表5 Logistic回归分析预测血小板减少的临床参数

在本研究中，血小板减少组患者较非血小板减少组患者疾病更严重，APARCH Ⅱ评分、SOFA评分显著增高，肝脏功能显著受损，即肝脏Ln ALT显著恶化，ALB快速降低，需要更强有力内科支持治疗，即血小板及血浆输注率显著增加，CRRT、机械通气的需求率显著增加，而脓毒症预后显著恶化，脓毒症休克及30 d死亡率显著增高；Claushuis等[4]及Koyama等[9]的报道与本研究结论一致。

血常规中的血小板计数仅能反映血小板数量，并不能反映血小板功能；而普通凝血检测只反映凝血起始过程4%凝血因子的作用，而不能概括整个凝血系统状态，不能反映凝血因子与血小板的相互作用的关系，因而对脓毒症血小板降低的预测价值较弱，较难进入Logistic回归方程。

TEG是一种以细胞学为基础的新型凝血检测模式，通过全血标本检测，对凝血因子、纤维蛋白酶、血小板以及纤维蛋白溶解等进行全面的评估，较常规的凝血检测更接近于体内凝血的发生、发展过程[6]。在TEG指标中，R值反映凝血因子综合作用，涉及内、外源性凝血途径和共同途径，从凝血启动直至纤维蛋白凝块开始形成，是检测凝血因子的重要指标；K值和Angle角反映部分血小板功能，而MA是纤维蛋白和血小板通过GPIIb/IIIa受体结合，表现了纤维和(或)血小板血凝块的最大强度。MA主要受纤维蛋白原及血小板两个因素的影响，其中血小板的作用约占80%，而纤维蛋白原占20%：出血、血液稀释、凝血因子消耗、血小板减少以及疾病造成的凝血因子缺乏可表现为MA减小；动脉、静脉血栓，高凝状态等MA增大。MA提示低凝，为脓毒症死亡的独立预测因子[7]。

本研究结果显示，血栓弹力图MA更能有效预测患者入院7 d内血小板减低，可能与以下述内容相关。

(1)MA能够从侧面反映重要脏器的功能，进而预测血小板降低。本研究结果证明了MA与反映肝脏损伤的ALT及反映肝脏合成功能的ALB、PT%相关，从侧面反映脓毒症患者肝脏损伤。肝脏为调节脓毒症宿主反映的中心环节：肝脏枯否氏细胞占网状内皮系统组织巨噬细胞的80%～90%，在吞噬细菌、内毒素中占有十分重要的作用，肝脏在吞噬有害物质的同时也会释放肿瘤坏死因子，IL-6、IL-1进而诱导肝脏实质细胞及内皮细胞产生纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibito-1，PAI-1)，促进中性粒细胞在肝脏聚集，脓毒症越重，肝脏枯否氏细胞吞噬越频繁，进而诱导白细胞聚集越明显，越易诱导肝脏损伤[10]；相反，肝脏损伤加重，吞噬能力受限，进而难以控制细菌、内毒素扩散，加重脓毒症进程，进入恶性循环[11]。患者在脓毒症初期肝功能尚未出现衰竭现象，血小板未受影响。随着病情的加重、肝功能的异常导致血小板的数量及质量明显改变，最终表现为血小板数值明显降低，本研究结论与Tsai等[12]的研究相似。

(2)MA能够综合反映血小板，凝血因子、纤维蛋白及它们间的相互关系，可以有效预测血小板降低。脓毒症在单核细胞、内毒素等因子的影响下，激活外源性的凝血途径，大量消耗凝血因子，使纤溶亢进、肝功能障碍、凝血因子合成降低，最终导致凝血障碍，血小板降低，多脏器功能衰竭[1]。本研究试证明：MA与TEG中反映凝血及血小板指标(K值及a角)高度相关，与反映内、外源型凝血因子的常规指标凝血酶原时间(PT)、部分活化凝血活酶时间(APTT)凝血酶原时间国际标准化比值(INR)及反映纤维激活及降解标记物纤维蛋白酶原(Fib)、D-二聚体相关，这与既往Andersen等[13]的研究一致：MA综合体现患者的凝血状态，在脓毒症患者凝血异常的早期识别中更有价值：与常规凝血指标比较，血小板计数及INR等对DIC晚期的确诊意义更大，而对DIC的早期隐形凝血功能障碍则不敏感。

(3)MA与疾病严重程度相关有关，更有助于脓毒症危险分层。MA能够很好评估脓毒症的疾病状态，MA越低，患者疾病程度越重。Daudel等[14]发现脓毒症患者疾病严重程度与SOFA评分及APACH Ⅱ显著相关，TEG的血凝块形成时间(CFT)最大血栓强度(MCF)值越低，器官衰竭的程度越重，SOFA评分越高；Adamizik等[15]对于98例脓毒症患者的队列研究发现，TEG指标与代表疾病严重程度的简化急性生理评分Ⅱ(simplified acute physiology score Ⅱ，SAPSⅡ)及SOFA评分显著相关，与SAPS Ⅱ及SOFA评分相比较，低凝是30 d死亡的强有力的独立预测因子，TEG的CFT、MCF和a角指标中存在一项及以上异常，预测30 d死亡能力则更强，与本研究结果一致。基于上述功能，MA较血小板计数、凝血指标更能预测血小板降低，侧面反映疾病的严重程度，进而有效预测血小板进行性下降。

本研究为队列观察研究，研究人群较小，具有试验的局限性，需要进步一更大规模临床试验验证。TEG数据需要综合解读，对临床医师专业技能提出要求较高。血栓弹力图MA值能够有效预测脓毒症患者血小板降低，或许能为临床脓毒症治疗提供新的治疗靶点。

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A research: Predictive value of maximal amplitude in thrombelastogram for thrombocytopenia of patients with sepsis/

HE Jing-yu, ZHOU Xiao-chao, WANG Qing-ling, et al//China Medical Equipment,2017,14(6):97-102.

Objective: To explore the predictive value of maximal amplitude (MA) in thrombelastogram (TEG) for thrombocytopenia of patients with sepsis. Methods: 67 patients with sepsis were divided into thrombocytopenia group (21 cases) and non-thrombocytopenia group (46 cases) according to the blood platelet count of blood routine examination. The variation trends of blood platelet of patients during in 7d since they were hospitalized were observed and the predictive value of various coagulation indicators and blood platelet count for thrombocytopenia were compared. Results: (1)The acute physiology and chronic health evaluation II( APACHE II) score and sequential organ failure assessment (SOFA) score of thrombocytopenia group were significantly higher than these of non- thrombocytopenia group, and the Ln AST that was a indicator of liver dysfunction of thrombocytopenia group also was significantly higher than that of non- thrombocytopenia group while the other indicator (ALB) of liver dysfunction of thrombocytopenia group was significantly lower than that of non- thrombocytopenia group (t=-6.920, t=-7.375, t=-2.069, t=3.033; P＜0.05). (2) As the correlation analysis, the MA of TEG were moderate correlations with blood platelet count and thrombocytopenia, respectively. And it was high correlations with K value and a angle, respectively. Besides, it were slight correlations with prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), international normalized ratio(INR), fibrinogen (FIB) of plasma and D-dimer, respectively. And, there were also slightly correlations between it and Ln AST, SOFA scores and APACHE II scores, respectively. (3) As the results of multiple Logistic regression, MA value were independent factors for thrombocytopenia, the odd ratio (OR) and its 95% confidence interval (95%CI) in equation of SOFA scores were 0.733 and 0.596-0.900 (P=0.003), respectively. And they were 0.714 and 0.567-0.900 (P=0.004) in equation of APARCHII scores, respectively. (4) The results of receiver operating characteristic (ROC) curve revealed that MA (area under the curve was 0.820 and the 95% CI was 0.714-0.926, P＜0.001) was strong predictor for a subsequent thrombocytopenia. Conclusion: Compared with platelet count and common coagulation biomarkers, MA is a better indicator to reflect the severity of sepsis and it can effective predict the progressive decrease of platelet.

Thrombelastogram; Maximal amplitude; Sepsis; Thrombocytopenia

Department of Emergency, Xuanwu Hospital Capital Medical University, Beijing 100053, China.

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.06.027

1672-8270(2017)06-0097-06

R558.2

A

何婧瑜,女,(1982- ),博士，主治医师。首都医科大学宣武医院急诊科，从事危重病患者的诊治工作。

2017-03-18

国家高技术研究发展计划(863计划)(2012BAI37B03)“亚健康状态的评价指标及城市人口亚健康检测网络与数据库的建立”；北京市教育委员会科技发展计划面上项目(KM201510025015)“缺血后适应对急性脑缺血伴心肌缺血患者的心脑保护作用研究”

①首都医科大学宣武医院急诊科 北京 100053

*通讯作者：Wj139113@163.com