(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮的合成

张光辉

(陕西中医药大学 药学院，陕西 咸阳 712046)

·制药技术·

(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮的合成

张光辉

(陕西中医药大学 药学院，陕西 咸阳 712046)

以(S)-2-氨基丙醇和氯乙酰氯为起始原料，经酰化和环合反应制得(S)-5-甲基吗啉-3-酮(4)； 4经还原制得(S)-3-甲基吗啉(5)； 5与4-溴-2-甲基苯甲酸酰化缩合合成了(S)-(4-溴2-甲基苯基)(3-甲基吗啉)-甲酮，总收率57%，其结构经1H NMR 和13C NMR确证。

(S)-2-氨基丙醇; 氯乙酰氯; (S)-(4-溴2-甲基苯基)(3-甲基吗啉)-甲酮; 药物合成

Janus激酶/信号传导及转录激活因子(JAK/STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程[1]。Janus激酶是一种非受体型络氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、 JAK2、 TYK2和JAK3。前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统[2]。Janus激酶是一类很重要的药物靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病治疗药物[3-5]。例如，2011年经美国FDA批准上市用于治疗骨髓纤维化疾病的药物-鲁索利替尼[6]，就是一种选择性激酶抑制剂，抑制Janus相关激酶JAK1和JAK2，通过阻断JAK/STAT通路来发挥作用。在体外，鲁索利替尼的浓度低于1 nmol·L-1时即可对JAK2产生抑制作用，且其对JAK2的选择性是对其他激酶的500倍[7-9]。目前，有研究发现一种新型的用于治疗风湿性关节炎的JAK/STAT抑制剂药物分子[10](Chart 1)，对JAK1和JAK2的抑制作用都很好，目前已经进入临床三期。(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮(1)为合成该药物分子的关键中间体，我们对其合成路线进行了研究。

本文结合国内外文献并在实验经验的基础上，设计了一条新的合成路线(Scheme 1),以(S)-2-氨基丙醇(2)和氯乙酰氯(3)为起始原料，经酰化和环合反应制得(S)-5-甲基吗啉-3-酮(4)，在还原剂氢化铝锂(LAH)作用下将羰基还原为亚甲基从而得到化合物(S)-3-甲基吗啉(5)，最后在多肽合成缩合剂1-羟基苯并三唑(HOBT)及碳化二亚胺(EDCI)作用下与4-溴-2-甲基苯甲酸(6)酰化缩合得1，其结构经1H NMR 和13C NMR确证。

Scheme 1

Chart 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Avance 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)； uLtiMate 3000型高效液相色谱仪。

2和6，郑州希派克化工有限公司；3和LAH，阿拉丁试剂；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 4的合成

在反应瓶中加入2 7.5 g(0.1 mol)和DMF 30 mL，搅拌使其完全溶解；氮气保护下于0 ℃加入50%氢化钠5.0 g(0.10 mol)，加毕，升至室温反应1 h，加入3 11.0 g(0.1 mol)，加毕，反应过夜(TLC监控)。向反应液中加入饱和氯化钠溶液500 mL，用乙酸乙酯(2×400 mL)萃取，合并有机相，向有机相中缓慢滴加稀盐酸，调至pH 11(析出固体)，抽滤，滤饼晾干得(S)-3-甲基吗啉酮盐酸盐，将盐酸盐加至甲醇(50 mL)中，缓慢滴加稀盐酸，待固体完全溶解，蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，有机相经浓缩得淡黄色液体4 9 g，收率78%；1H NMRδ: 3.78～3.51(m, 4H), 2.72～2.69(m, 1H), 1.01(s, 3H)；13C NMRδ: 161.6, 73.2, 70.7, 63.4, 41.6。

(2) 5的合成

在反应瓶中加入THF 90 mL，氩气保护，于0 ℃加入LAH 21.5 g(0.51 mol)，再缓慢滴加4 23 g(0.2 mol)，滴毕(2.5 h),反应10 min(TLC监控)。反应液缓慢倾入冰水 (100 mL)中，加入甲基叔丁基醚(MTBE) 100 mL，轻轻搅拌，静置10 min，分液，有机相依次用水(2×25 mL)和饱和NaCl溶液(25 mL)洗涤，无水MgSO420 g干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂得5 17 g，收率85%；1H NMRδ: 3.80～3.72(m, 2H), 3.50～3.44(m, 1H), 3.12～3.09(m, 1H), 3.06～3.02(m, 2H), 1.80(s, 1H), 0.97(s, 3H);13C NMRδ: 73.69, 67.15, 50.33, 46.19, 17.71。

(3) 1的合成

在反应瓶中加入5 10 g(0.1 mol)和DMF 150 mL， N2保护下加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA) 25 g(0.2 mol)、 HOBT 15 g(0.12 mol)、N-甲基吗啉20 g(NMM， 0.2 mol)和6 25 g(0.12 mol)，于50 ℃反应过夜(TLC监控)。加入饱和氯化钠溶液200 mL，用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，有机相减压除溶得1 25 g，收率86%；1H NMRδ: 7.52(s, 1H), 7.44(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.16～7.07(m, 1H), 4.55～3.67(m, 4H), 3.52～3.46(m, 2H), 3.11～2.91(m, 1H), 2.20(d,J=16.0 Hz, 3H), 1.28～1.16(m, 3H);13C NMRδ: 137.00, 133.20, 129.19, 128.26, 122.13, 70.44, 66.69, 44.59, 41.85, 36.84, 18.79, 18.37, 14.88。

表1 碱的优化筛选Table 1 Optimal alkali of the reaction conditiona

aL-氨基丙醇0.1 mol,氯乙酰氯0.1 mol,碱0.1 mol。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1) 4的合成

4的合成过程中需脱去两分子HCl，由于脂肪链上的羟基碱性很弱，故该反应对碱性催化条件要求较高，考察了碱对4合成的影响(表1)。由表1可以看出，以NaH和KH为碱性催化剂，对该环合反应均有很好的效果，收率分别为78%和82%，但KH价格昂贵，且使用危险；用CH3OK也能够达到较好的收率(75%)；本反应选用NaH作为碱性催化剂。另外，使用NaH的过程中会有氢气产生，因此该反应需要在低温下进行，且NaH含有大量煤油，对后处理有一定影响，若便于后处理，可以选用CH3OK为碱性催化剂。

(2) 5的合成

研究了还原剂LAH用量对5收率的影响(表2)。由表2可以看出，LAH还原相同物质的量的5时，增加LAH用量能够提高5的收率，当LAH用量≥2.5 eq.时，5的收率基本上保持不变。因此，最佳用量为2.5 eq.。

表2 LAH的用量对5收率的影响Table 2 Effect of the amount of LAH on yield of 5

(3) 1的合成

考察了缩合剂对1合成的影响(表3)。由表3可见，使用DIEA为碱与不同的缩合剂搭配催化反应，产品收率普遍高于使用三乙胺为碱，其中HOBT与DIEA复合催化收率最高(86%)。

表3 缩合剂的优化筛选Table 3 Optimal condensation agent of the reaction conditiona

a5 0.1 mol, 4-溴-2-甲基苯甲酸0.12 mol,缩合剂0.12 mol, Et3N or DIEA 0.2 mol。

3 结论

本文以(S)-2-氨基丙醇和氯乙酰氯为起始原料，合成了一种新型JAK/STAT抑制剂的重要中间体(S)-(4-溴2-甲基苯基)(3-甲基吗啉)-甲酮。该路线具有反应操作简单，反应收率高，重复性好等优点，具有良好的工业化应用前景。

[1] 杨千娇,余金迪,潘德恩,等. 治疗类风湿关节炎选择性JAK抑制剂的研究进展[J].中国新药杂志,2015,24(1):39-45.

[2] Manning G, Whyte D B, Martinez R,etal. The protein kinase complement of the human genome[J].Science,2002,298(5600):1912-1934.

[3] Osullivan L A, Liongue C, Kewis R S,etal. Cytokine receptor signaling though the Jak Stat pathway in disease[J].Mol Immunol,2007,44(10):2497-2506.

[4] Ghoreschi K, Laurence A, Oshea J J. Janus kinases in immune cell signaling[J].Immunol Rev,2009,228(1):273-287.

[5] Shorvon S. Pyrrolidone derivatives[J].Lancet,2002,358(9296):1885-1892.

[6] 孙博,高君伟,李晓宇,等. 鲁索利替尼的药理与临床研究[J].中国新药杂志,2013,22(11):1233-1241.

[7] Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa R A,etal. Safety and efficacy of INCB018424,a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis[J].N Engl J Med,2010,363(12):1117-1127.

[8] 虞忠,肖坤全. JAK抑制剂临床研究进展[J].海峡药学,2012,24(1):18-20.

[9] 余畅,邓华瑜. JAK抑制剂AG490诱导乳腺癌细胞凋亡及对Survivin表达的影响[J].癌症,2006,25(10):1227-31231.

[10] Scott M E, Guerin D,Falcone D,etal. EthylN-Boc piperidinyl pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors:WO 2016061751A1[P].2016.

《华西药学杂志》2017年征订征稿启事

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《华西药学杂志》编辑部

Synthesis of (S)-(4-bromo-2-Methylphenyl)(3-Methylmor pholino) Methanone

ZHANG Guang-hui

(College of Pharmacy, Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine, Xianyang 712046, China)

(S)-5-methylmorpholin-3-one(4) was obtained by the reaction of acylation and cyclization, using (S)-amino-1-propanol and chloroacetyl chloride as the starting materials. (S)-3-methylmorpholine(5) was synthesized by reduction of 4. (S)-(4-bromo-2-methylphenyl)(3-methylmorpholino)methanone was synthesized by condensation reaction of 5 with (S)-3-methylmorpholine and 4-bromo-2-methylbenzoic acid, the total yield was 57%. The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

(S)-amino-1-propanol; chloroacetyl chloride; (S)-(4-bromo-2-methylphenyl)(3-methylmorpholino)methanone； drug synthesis

2016-11-22；

2017-04-01

陕西中医药大学青年基金资助项目(2015QN22)

张光辉(1978-)，男，汉族，陕西咸阳人，讲师，主要从事天然药物结构修饰的研究。 E-mail: 1038109280@qq.com

O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.06.16293