2-{[(2′-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

宣美军, 金 灿

(浙江工业大学 药学院，浙江 杭州 310006)

·研究简报·

2-{[(2′-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

宣美军, 金 灿*

(浙江工业大学 药学院，浙江 杭州 310006)

以3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯为原料，经三氟乙酰化、N-烷基化和脱保护反应制得坎地沙坦中间体2-{[(2′-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯，其结构经1H NMR，13C NMR和MS(ESI)确证。

3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯; 2-{[(2′-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯; 合成; 工艺优化

2-{[(2′-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯(4)是降血压药物坎地沙坦的重要中间体。坎地沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，在治疗高血压疾病中疗效显著、副作用小，作用时间长[1-2]。4的制备方法文献报道较多，但大都通过Curtius重排反应制得3-硝基-2-叔丁氧甲酰氨基苯甲酸甲酯，其实质是利用叔丁氧甲酰基对3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯(1)结构中氨基进行保护[3-5]。而Curtius重排反应需用污染重的氯化亚砜和昂贵、剧毒、易爆的叠氮化钠，制备工艺污染大，成本也高。

我们采用三氟乙酰基对1中氨基保护，成功绕开Curtius重排反应。同时，由于1中氨基较稳定，在常规条件下很难与乙酸酐、乙酰氯和氯甲酸乙酯三氟乙酸酐等发生反应而引入保护基团。以3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯(1)为原料，经三氟乙酰化、N-烷基化和脱保护反应制得4(Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和MS(ESI)确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型熔点仪； Varian-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Saturn-2000 MS型质谱仪。

Scheme 1

1参照文献[6-8]方法合成；3-硝基邻苯二甲酸，浙江华海药业;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 2的合成

在单口瓶中加入1 1.96 g(10 mmol)，三氟乙酸酐15 mL和五氧化二磷0.02 g，升温至40 ℃反应40 min。冷却至室温，用二氯甲烷溶解，依次用水和碳酸钠水溶液洗涤至pH 7。蒸出二氯甲烷得2粗品，用甲醇重结晶得白色粉末状固体2 2.19 g，收率75%[9]， m.p. 129.1～130.2 ℃;1H NMRδ: 3.83(s, 3H, CH3), 8.27(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.17(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.72～7.76(t,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 11.69(s, 1H, NH)；13C NMRδ: 164.02, 154.86(q,J=37.0 Hz), 146.06, 135.2, 129.20, 128.78, 128.43, 126.59, 116.90(q,J=285.0 Hz), 53.40; MS(ESI)m/z: 291.1{[M-H]+}。

(2) 2-{[(2′-氰基联苯基-4-基)甲基]三氟乙酰氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯(3)的合成

在单口瓶中加入2 2.92 g(10 mmol), 2′-氰基-4-溴甲基联苯2.99 g(11 mmol)，碳酸钾6.95 g(50 mmol)，碘化钾0.002 g和乙腈45 mL，回流反应4 h(TLC监测)。蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(梯度洗脱剂：A=PE ∶EA=4/1～2/1，V/V)纯化得白色粉末状固体3 4.10 g，收率85%[10]， m.p. 128.3～130.1 ℃;1H NMRδ: 3.70(s, 3H, CH3), 3.87(s, 3H, CH3)， 4.79(d,J=14.0 Hz, 1H, CH), 5.05(d,J=13.6 Hz, 1H, CH), 7.16(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.38～7.45(m, 4H, ArH), 7.60～7.64(t,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.74(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.10(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.18(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ: 163.54, 157.29(q,J=37.0 Hz), 147.49, 144.19, 138.32, 135.61, 133.63, 133.28, 132.73, 131.85, 131.75, 130.85, 130.58, 130.02, 129.76, 129.64, 129.91, 128.80, 127.57, 118.20, 115.09(q,J=232.0 Hz), 111.04, 55.19, 53.20; MS(ESI)m/z: 506.2{[M+Na]+}。

(3) 4的合成

在单口瓶中加入3 4.83 g (10 mmol)，无水甲醇50 mL和甲醇钠0.81 g (15 mmol)，缓慢升温至回流(体系立即变为黄色澄清)，反应1 h。蒸除溶剂，加二氯甲烷溶解，用水洗涤，蒸干溶剂得黄色粉末状固体4 3.56 g，收率92%， m.p. 140.1～141.2 ℃；1H NMRδ: 3.88(s, 3H, CH3), 4.24(s, 2H, CH2), 6.71(t,J=7.6 Hz, 1H, NH), 7.39～7.44(m, 3H, ArH), 7.47～7.53(m, 3H, ArH), 7.60～7.64(t,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.74(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.99(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 8.08(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.83(s, 1H, ArH); MS(ESI)m/z: 388.2{[M+H]+}。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

(1) 2的合成

1中氨基较为稳定，常规条件下不与乙酰氯、乙酸酐及氯甲酸乙酯等反应。本文以P2O5/Al2O3或P2O5为催化剂，三氟乙酸酐为溶剂，催化1发生三氟乙酰化反应。考察了催化剂和反应温度对2收率的影响，结果见表1。由表1可知，P2O5/Al2O3和P2O5催化效果一样[9]。反应温度为40 ℃时，P2O5/Al2O3和P2O5为催化剂时收率均为75%，升高温度收率下降。温度为55 ℃时收率为70%，温度为85 ℃时收率为35%，温度为100 ℃时收率只有28%。因此最佳反应条件为：P2O5为催化剂，三氟乙酸酐为溶剂，于40 ℃反应40 min。

表1 反应温度和催化剂对2收率的影响*Table 1 Effect of temperature and catalyst on the yield of 2

*1 10 mmol，催化剂0.02 g，三氟乙酸酐15 mL，反应时间40 min。

(2) 3的合成

考察了反应温度和溶剂对3收率的影响。结果见表2。由表2可知，反应温度和溶剂对2进行N-烷基化反应影响较大。二氯甲烷为溶剂，回流条件下反应收率只有10%；温度为66 ℃时，分别以CH3CN， THF和DMF为溶剂，收率分别为79%， 75%和60%。当温度为82 ℃(CH3CN回流温度)时收率可以达到85%，而以甲苯为溶剂收率只有40%。因此，合成3的最佳条件为：乙腈为溶剂，回流反应6 h。

表2 温度和溶剂对反应收率影响*Table 2 Effect of reaction temperature and solvent on the yield of 3

*2 10 mmol，反应时间为6 h，溶剂25 mL。

(3) 4的合成

考察了碱和反应时间对4收率的影响。结果见表3。由表3可知， NaOH和KOH为碱时，收率73%，反应时间延长收率增加。甲醇钠为碱时，回流反应1 h，收率92%，而KOH为碱时，收率85%。甲醇钠为碱时，随着反应时间增加收率不变(92%)。由于甲醇钠的亲核性及在甲醇中的溶解性都较KOH和NaOH大，故收率较高。故合成4的最佳条件为：甲醇钠为碱，回流反应1 h。

表3 碱和反应温度对4收率影响*Table 3 Effect of temperature and alkali on the yield of 4

*3 10 mmol，无水甲醇50 mL，碱用量为15 mmol。

以3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯为原料，经三氟乙酰化、N-烷基化和脱保护反应制得坎地沙坦中间体2-{[(2′-氰基联苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯，并对中间体合成条件进行了优化。

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Synthesis of Methyl 2-{[(2′-Cyanobibenyl-4-yl)methyl] amino}-3-nitrobenzoate

XUAN Mei-jun, JIN-Can*

(College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310006, China)

Methyl 2-((2′-cyanobipheny-4-yl)methyl)amino)-3-nitrobenzoate, the key intermediate of Candesartan, was synthesized by trifluoroacetylation,N-alkylation, and deprotection from 2-amino-3-nitrobenzoate. The structure was confirmed by1H NMR ,13C NMR and MS(ESI).

2-amino-3-nitrobenzoate; methyl 2-(((2′-cyanobipheny-4-yl)methyl)amino)-3-nitrobenzoate; synthesis; process optimization

2016-11-24；

2017-04-11

浙江省科技计划资助项目(2015C31036)

宣美军(1989-)，男，汉族，安徽合肥人，硕士，从事药物合成的研究。 E-mail: 1030176172@qq.com

金灿，副教授，硕士生导师， E-mail: jincan@zjut.edu.cn

O625.63; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.06.16294