新型异戊烯并环黄酮化合物的合成

田民义, 陆 毅, 林 冰, 郭丰敏, 俸婷婷, 刘雄利， 周 英

(贵州大学 贵州省药食同源植物资源开发工程技术研究中心，贵州 贵阳 550025)

·研究简报·

新型异戊烯并环黄酮化合物的合成

田民义, 陆 毅, 林 冰*, 郭丰敏, 俸婷婷, 刘雄利， 周 英

(贵州大学 贵州省药食同源植物资源开发工程技术研究中心，贵州 贵阳 550025)

以间苯三酚和3,3-二甲基烯丙酸为起始原料，通过苄基保护、甲基化、脱保护基、Clemmenson还原、乙酰化、Fries重排、Baker-Venkataraman重排和成环等10步反应, 以18.2%的总收率合成了1个新型异戊烯并环黄酮化合物BE-1C，其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

间苯三酚; 黄酮; Fries重排; Baker-Venkataraman重排; 合成

黄酮类化合物广泛存在于许多药用植物中，大多具有抗肿瘤、抗心血管疾病、抗病毒、抗炎和抗氧化等多种生理活性[1-3]。例如，桑白皮活性成分Morusin和Morusignin L具有很好的抗HIV活性[3]及显著的抗肿瘤活性[4-8]。

为了满足生物活性和新药研究开发的需要，根据药物设计原理, 我们设计并合成了1个未见文献报道的新型异戊烯并环黄酮化合物BE-1C。以间苯三酚和3,3-二甲基烯丙酸为起始原料，通过苄基保护、甲基化、脱保护基、Clemmenson还原、乙酰化、Fries重排、Baker-Venkataraman重排和成环等10步反应，制得化合物BE-1C，其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂如无特殊说明均为分析纯,无水溶剂均按标准程序处理。

1.2 合成

(1) 中间体ZHY-1的合成

在反应瓶中加入间苯三酚6.3 g(50 mmol)， 3,3-二甲基丙烯酸5.0 g(50 mmol)和三氟化硼乙醚20 mL，于70 ℃反应2.5 h。冷却至室温，加水稀释，加10%NaOH溶液调pH至12，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，水相用10%盐酸调pH至5，搅拌(产生大量沉淀)，过滤，滤饼用去离子水洗至中性，干燥得橙红色固体ZHY-1 8.96 g，产率87%；1H NMRδ: 12.15(s, 1H), 9.63(br s, 1H), 5.89(s, 2H), 2.75(s, 2H), 1.45(s, 6H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C11H12O4Na{[M+Na]+} 231.063 3, found 231.063 1。

(2) 中间体ZHY-2的合成

在反应瓶中加入ZHY-1 1.66 g(8.0 mmol)，溴化苄1 mL(8.0 mmol)，无水K2CO32.21 g(16.0 mmol)和无水丙酮20 mL，回流反应2 h。冷却至室温，过滤，减压蒸除溶剂，残渣用90%乙醇重结晶得无色针状晶体ZHY-2 2.03 g，产率85%；1H NMRδ: 12.00(s, 1H), 7.42(s, 2H), 7.24(s, 3H), 6.07(s, 1H), 6.03(s, 1H), 5.04(s, 2H), 2.68(s, 2H), 1.46(s, 6H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C18H18O4Na{[M+Na]+} 321.110 3， found 321.110 7。

(3) 中间体ZHY-3的合成

在反应瓶中加入ZHY-2 19.17 g(64.3 mmol)，无水K2CO388.62 g(642.6 mmol)和无水丙酮200 mL，快速加入碘甲烷20 mL，氩气保护，于室温避光反应48 h。过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(流动相：A=石油醚 ∶乙酸乙酯=25 ∶1,V/V)纯化得无色颗粒状晶体ZHY-3 18.26 g，产率91%；1H NMRδ: 7.51(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.40～7.45(m, 3H), 6.21(d,J=2.3 Hz, 1H), 6.15(d,J=2.5 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.56(s, 2H), 1.36(s, 6H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C19H20O4Na{[M+Na]+} 335.125 9， found 335.125 9。

(4) 中间体ZHY-4的合成

在反应瓶中加入ZHY-3 3.12 g(10 mmol)，10% 钯碳0.30 g(1 mmol)和乙酸75 mL，在氢气气氛中于室温反应2.5 h。过滤，滤液加水75 mL，依次用饱和NaHCO3溶液调至中性，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，萃取液减压蒸除溶剂，残渣用95%乙醇重结晶得无色针状晶体ZHY-4 1.95 g，产率88%；1H NMRδ: 9.24(s, 1H), 6.06(d,J=2.5 Hz, 1H), 5.97(d,J=2.3 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 2.55(s, 2H), 1.36(s, 6H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C12H14O4Na{[M+Na]+} 245.079 0， found 245.079 0。

(5) 中间体ZHY-5的合成

在反应瓶中加入ZHY-4 1.11 g(5 mmol)，锌粉3.20 g(50 mmol)和甲醇10 mL，缓慢滴加浓盐酸10 mL，滴毕，氩气保护，于室温反应2.5 h。过滤，滤液依次用饱和NaCl溶液稀释，乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(A=8/1,V/V)纯化得淡黄色粉末ZHY-5 0.81 g，产率78%；1H NMRδ: 8.19(s, 1H), 6.01(d,J=2.4 Hz, 1H), 5.86(d,J=2.4 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 2.48～2.51(m, 2H), 1.70～1.72(m, 2H), 1.26(s, 6H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C12H16O3Na{[M+Na]+} 231.099 7， found 231.099 8。

(6) 中间体ZHY-6的合成

在圆底烧瓶中加入ZHY-5 2.08 g(10 mmol)，二氯甲烷20 mL和吡啶1 mL,滴加乙酰氯0.85 mL(12 mmol)，滴毕，于室温反应1 h。加水20 mL和5%盐酸10 mL，用二氯甲烷(2×75 mL)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液50 mL反萃，经无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：A=20 ∶1]纯化得白色粉末固体ZHY-6 2.25 g，产率90%;1H NMRδ: 1.34(s, 6H), 1.72～1.75(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.59(m, 2H), 3.76(s, 3H), 6.15(s, 1H), 6.19(s, 1H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H18O4Na{[M+Na]+} 273.110 3， found 273.110 7。

(7) 中间体ZHY-7的合成

在圆底烧瓶中加入ZHY-6 1.00 g(4 mmol)，二氯甲烷10 mL和无水三氯化铝1.16 g(8.8 mmol)，于室温反应4 h(TLC跟踪)。加水15 mL淬灭反应，用二氯甲烷(2×100 mL)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(50 mL)反萃，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶25)纯化得黄色粉末固体ZHY-7 0.87 g，产率87%；1H NMRδ: 1.35(s, 6H), 1.72～1.75(m, 2H), 2.51～2.54(m, 2H), 2.61(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.97(s, 1H), 13.6(s, 1H); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H18O4Na{[M+Na]+} 273.110 3， found 273.110 7。

(8)中间体ZHY-8的合成

在圆底烧瓶中加入ZHY-7 1.00 g(4 mmol)，4-甲氧基苯甲酰氯0.70 g(4.4 mmol), KOH 1.79 g(32 mmol)和吡啶15 mL，于室温反应5 h(TLC跟踪)。加入5%盐酸200 mL,用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液50 mL反萃，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂A=1 ∶15)纯化得黄色粉末固体ZHY-8 1.15 g，产率75%;1H NMRδ(酮式+烯醇式): 1.04(s, 6H, 酮式), 1.47(s, 3H, 烯醇式), 1.63～1.81(m, 3H, 酮式+烯醇式), 2.45～2.56(m, 3H, 酮式+烯醇式), 3.84～3.85(m, 9H, 酮式+烯醇式), 4.63(s, 2H, 酮式), 6.06～6.07(m, 1.5H, 酮式+烯醇式), 6.94～6.98(m, 3H, 酮式+烯醇式), 7.45(s, 0.5H, 烯醇式), 7.86～7.87(m, 1H, 烯醇式), 7.94～7.95(m, 2H, 酮式), 13.37(s, 0.5H, 烯醇式), 13.76(s, 1H, 酮式), 15.79(s, 0.5H, 烯醇式); HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C22H24O6Na{[M+Na]+} 407.147 1， found 407.147 3。

(9) BE-1C的合成

在圆底烧瓶中加入ZHY-8 0.19 g(0.5 mmol)和无水THF 5 mL，冷却至-78 ℃，加入二异丙基氨基锂(LDA) 3 mL(5 mmol, 10 eq.)，反应1 h；升温至-20 ℃反应4 h；然后降至-78 ℃，加入烯丙基溴0.52 mL(6 mmol, 12 eq.)，于-78 ℃反应8 h。加入稀盐酸2 mL淬灭反应，加入适量蒸馏水，用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液20 mL反萃，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得棕黄色油状液体ZHY-9，不经纯化，直接用冰醋酸5 mL溶解，加入浓硫酸30 μL，于室温反应45 min，加水10 mL，用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液30 mL反萃，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1 ∶5)纯化得棕色油状液体BE-1C 145 mg，产率67%；1H NMRδ: 1.43(s, 6H), 1.47(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.80～1.83(m, 2H), 2.62～2.65(m, 2H), 2.95～2.99(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.51(s, 1H), 6.95～6.99(m, 2H), 7.82～7.84(m, 2H);13C NMRδ: 17.1, 17.4, 24.6, 25.4, 26.5, 31.3, 55.3, 55.9, 90.3, 106.9, 114.4, 122.7, 123.9, 127.7, 128.9, 130.7, 131.5, 154.7, 158.1, 161.8, 162.2, 177.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C27H30O5Na{[M+Na]+} 457.199 1， found 457.198 7。

2 结果与讨论

2.1 合成

在合成ZHY-3的过程中，由于ZHY-2中羟基形成了分子内氢键，降低了反应活性，我们采用甲基化较强的试剂—碘甲烷，并延长反应时间，产率高达91%。

合成ZHY-8的过程中，在KOH和吡啶作用下，于室温下采用“一锅法”完成了Baker-Venkataraman重排，一步合成了目标化合物。

本文以间苯三酚和3,3-二甲基烯丙酸为起始原料，通过苄基保护、甲基化、脱保护基、Clemmenson还原、乙酰化、Fries重排、Baker-Venkataraman重排和成环等10步反应,以18.2%的总收率合成了1个未见文献报道的新型异戊烯并环黄酮化合物BE-1C。

[1] 吴立军. 天然药物化学[M].北京:人民卫生出版社,2008.

[2] 彭芳,陈植和. 黄酮类化合物的生物活性[J].国外医药-植物药分册,1998,13(5):207-209.

[3] 罗士德,Nemec J,宁冰梅. 桑白皮中抗人爱滋病病毒成分研究[J]. 云南植物研究,1995,17(1):89-95.

[4] Tseng T H, Chuang S K, Hu C C,etal. The synthesis of morusin as a potent antitumor agent[J].Tetrahedron,2010,66:1335-1340.

[5] 陶天遵,邱贵兴,朱汉民,等. 原发性骨质疏松症的治疗与预防[J].中华骨与关节外科杂志,2015,05:377-384.

[6] 周志兴,李刘坤. 中医药治疗骨质疏松症研究进展[J].药品评价,2013,10(5):45-47.

[7] 陈斌，张光，陈诗光，等. 两种新型A环并吡喃环黄酮的合成[J].合成化学,2013,21(2):185-188.

[8] 陈斌，刘雄伟，陈诗光，等. 新型苯并吡喃黄酮的合成及其抗肿瘤活性[J].合成化学,2014,22(1):30-33.

告 作 者

为适应我国信息化建设需要,实现科技期刊编辑、出版、发行工作的电子化,推进科技信息交流网络化的进程,扩大作者学术交流渠道,本刊已加入《中国学术期刊(光盘版)》，“中国期刊网”和超星“域出版”。并入网“万方数据——数字化期刊群”和“书生数字期刊”。

作者著作权使用费与本刊稿酬一次性给付。如作者不同意将文章编入该数据库,请在来稿时声明,本刊将作适当处理。

本刊所载论文经“学术不端文献检测系统”检测，凡属“疑似学术不端文献”[由“中国学术期刊(光盘版)电子杂志社”提供]均在所有网络版中删除。

《合成化学》编辑部

Synthesis of A Novel Isopentenyl Six-membered Fused Flavonoid

TIAN Min-yi, LU Yi, LIN Bing*, GUO Feng-min,FENG Ting-ting, LIU Xiong-li, ZHOU Ying*

(Guizhou Medicine Edicine Edible Plant Resources Research and Developmant Center,Guizhou University, Guiyang 550025, China)

One novel isopentenyl six-membered fused flavonoid(BE-1C) was synthesized with 18.2% total yieldviabenzyl protection, methylation, Clemmenson reduction, acylation, Fries rearrangement, Baker-Venkataraman rearrangement and cyclization reaction etc. usingm-trihydroxybenzene and 3,3-propionic acid as the starting materials. The structure was characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI-TOF).

m-trihydroxybenzene; flavonoid; Fries rearrangement; Baker-Venkataraman rearrangement; synthesis

2017-03-20

国家自然科学基金地区基金资助项目(81560563, 81603390)； 贵州省教学改革创新项目(SJJG201423)； 贵州省国际科技合作计划项目(黔科合外G字[2013]7009号)

田民义(1987-)，男，汉族，山东济宁人，讲师，主要从事天然活性物质的全合成及结构修饰的研究。 E-mail: 476936198@qq.com

林冰，副教授，硕士生导师, E-mail: nlin@gzu.edu.cn

O626.13; O623.7

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.06.17060