影响深圳市耐多药结核病患者治愈的相关因素的双向性队列研究

吕德良 谭卫国 张乐平 朱赛楠 李蓉安 车晓玲 杨应周

·论 著·

影响深圳市耐多药结核病患者治愈的相关因素的双向性队列研究

吕德良1谭卫国1张乐平1朱赛楠2李蓉安1车晓玲1杨应周1

目的 分析影响深圳市MDR-TB患者治愈的重要危险因素，确定临床治疗和管理的重点人群，为今后MDR-TB的治疗、管理和深入研究提供科学依据。方法 采用双向性队列研究设计，以2006年10月-2013年10月在深圳登记治疗的MDR-TB患者作为研究队列，2008年前登记治疗患者的信息资料主要通过查看病历获得，2008年及以后登记治疗患者信息资料则通过问卷调查、临床检查和查看病历的方式获得。以因结核病死亡者、失败者、不良反应停药者组成疗效不佳组，与治愈患者比较，分析影响MDR-TB治愈的影响因素。采用多因素logistic回归确定影响治愈的重要因素，并估算因素的相对危险度。结果 共165例MDR-TB患者纳入项目治疗，其中99例(60.0%)治愈，10例完成治疗(6.1%)，7例(4.2%)治疗失败，14例(8.5%)不良反应停药，7例(4.2%)丢失，17例(10.3%)迁出，10例(6.1%)拒治或拒复查，1例(0.6%)死亡。多因素logistic回归分析结果显示，年龄和合并乙型肝炎病毒(HBV)感染与MDR-TB个体化治疗效果密切相关，>40岁的中/老年人较40岁及以下的青年人的治疗失败或不良反应停药的危险性更高(OR=5.307，95%CI：1.660-16.963，P=0.005)，合并HBV感染患者治疗失败或不良反应停药的危险性更高(OR=3.621，95%CI：1.026-12.787，P=0.046)。一些临床重要因素未纳入模型，如既往二线抗结核药物使用情况、疾病严重程度(病灶累及范围、空洞)等。结论 治疗依从性和药物耐受性仍是MDR-TB治疗的重点关注内容，需做好适时评估。年龄和合并乙型肝炎病毒感染是影响MDR-TB治愈的重要危险因素，中老年人及合并HBV感染的患者是MDR-TB重点关注人群，应对中老年和合并HBV感染的MDR-TB患者探索和制定特殊治疗方案和管理措施，以提高他们的治疗效果。

结核, 肺; 耐多药;治疗; 治愈; 影响因素

耐多药结核病(Multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)是目前结核病控制工作中遇到的重大挑战和主要障碍。据2015年全球结核病报告[1]，全球有3.3%的新病例和20%的曾接受治疗病例罹患MDR-TB，中国初治耐多药率5.7%，复治耐多药率26%。深圳市耐药监测结果显示总耐多药率为4.7%，初治耐多药率3.8%，复治耐多药率16.3%[2]，疫情虽在国内处于较低水平，但接近全球平均水平，严重程度亦不容乐观。目前，国内外专家一致认为，提高治疗和管理水平，治愈MDR-TB病人，控制传染源，是控制MDR-TB疫情的关键环节和最有力措施。然而，MDR-TB治疗是极其复杂的，治疗效果会受到多种因素的影响[3-7]，本研究采用双向性队列研究设计，分析影响深圳市MDR-TB患者治愈的重要危险因素，确定临床治疗和管理的重点人群，为今后MDR-TB的治疗、管理和深入研究提供科学依据。现将分析结果报告如下。

资料与方法

一、研究对象

以2006年10月至2013年10月期间纳入全球基金耐多药结核病项目或深圳市耐多药结核病管治减免项目登记治疗的MDR-TB患者为研究队列。纳入项目治疗的患者须满足下列条件：①治疗前菌株均经菌型鉴定为结核分枝杆菌(按照中国防痨协会《结核病诊断细菌学检验规程》鉴定);②患者菌株经药物敏感试验证实至少同时耐异烟肼和利福平，确诊为耐多药结核病;③同意签署知情同意书，愿意配合留痰或问卷调查;④治疗前检查无心脏、肝、肾、视力、听力及血液严重异常，无严重精神疾病等合并症;⑤评估患者可在深圳居住时间至少2年，能够在深圳完成治疗。

二、资料收集及治疗管理

1 资料收集：2012-2015年期间，收集研究对象的人口学特征、既往病史、严重程度、治疗转归等资料信息。2008年前登记治疗患者的资料信息主要通过查看病历获得，2008年及之后登记治疗患者则通过问卷调查、临床检查和查看病历的方式获得。

2 治疗及疗程随访和管理：治疗方案制定的基本原则依据《中国全球基金结核病项目(一期)实施细则——耐多药防治领域》[8]，根据药物敏感试验结果和既往用药史，在标准化治疗方案的基础上制定个体化治疗方案。治疗方案的制定和更改、严重药物不良反应处理和中期病情评估均由专家组讨论确定。

3 疗程随访和管理：病人管理实行全程督导服药管理，部分患者疗程前期安排至指定医院实施免费住院治疗。首次督导服药，市级项目工作人员带药至三级督导服药点，并向患者和各级督导员嘱咐治疗期间各自职责和注意事项。疗程期间，患者按医嘱定期复查，监测病情变化和药物不良反应。疗程结束后，患者治疗转归由专家组依据判定标准集体讨论确定。

三、治疗转归判定

①治愈：完成规定疗程，且在治疗的最后12个月，至少5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30天;若仅有1次阳性，且不伴有临床症状的加重，其后连续3次痰培养阴性，其间隔至少30天，患者仍被认为治愈。②完成治疗：完成规定疗程，但缺乏细菌学检查结果(即在治疗的最后12个月痰培养的次数少于5次)，不符合治愈的标准。③死亡：在治疗过程中患者由于任何原因发生的死亡。④失败：如果在治疗的最后12个月5次培养中有2次或2次以上阳性，或在最后的3次培养中有任何一次是阳性，即为失败。⑤不良反应停药：因严重不良反应，专家组讨论决定提前中止治疗或转院治疗。⑥拒治/拒复查：患者拒绝继续治疗或复查，存在严重医疗风险，专家组讨论决定中止治疗。⑦丢失：患者治疗期间无法联系，未经医生允许治疗中断连续2个月或以上。⑧迁出：患者转诊到另一个登记机构，疗效不清。

四、统计分析

应用SPSS13.0统计软件进行统计学分析。患者人口学及临床一般特征以及治疗转归情况采用统计描述。参考Anderson[3]和Ditah[4]对MDR-TB治疗转归的分类标准，将因结核病死亡、失败、不良反应停药定义为疗效不佳。选择治愈者和疗效不佳者进行影响因素分析。单因素分析选用卡方检验、连续校正卡方检验、Fisher精确检验，检验水准α=0.05。选择单因素分析中P<0.2的相关因素以及临床重点关注因素纳入多因素logistic回归分析，采用后退法筛选因素，估计影响因素的OR值及其95%可信区间，选入检验水准=0.10，剔除检验水准=0.15。

结 果

一、基本特征

2006年10月至2013年10月期间，共165例耐多药肺结核患者纳入项目治疗，其中初治患者47例(占28.5%)、复治患者118例(占71.5%)；男性102例(占61.8%)，女性63例(占38.2%)；汉族151例(占91.5%)，少数民族14例(占8.5%)；未婚54例(占32.7%)，已婚103例(占62.4%)，其他8例(占4.8%)；平均年龄为31.41岁(±9.08岁)，中位年龄为29.83岁，最小16.4岁，最大67.9岁。

二、治疗转归情况

165例纳入项目治疗的MDR-TB患者，99例(60.0%)治愈，10例完成治疗(6.1%)，7例(4.2%)治疗失败，14例(8.5%)不良反应停药，7例(4.2%)丢失，17例(10.3%)迁出，10例(6.1%)拒治或拒复查，1例(0.6%)死亡(该患者为自杀)。

三、影响因素分析

1 单因素分析：选择治愈患者(99例)和疗效不佳患者(21例)进行单因素分析，结果显示：年龄、婚姻状况及性别与MDR-TB患者治愈有关，卡方值分别为5.898、4.156和4.005， P值分别为0.015、0.041和0.045，而一些临床重点关注因素未发现与MDR-TB患者治愈有关联性，如是否合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、既往二线抗结核药物使用情况、疾病严重程度(病灶累及范围、空洞)等。(见表1)。

2 多因素分析：选择单因素分析中P<0.2的相关因素(年龄、婚姻、性别、在深圳居住时间、合并HBV感染)以及临床重点关注因素(登记分类、既往二线抗结核药物使用情况、距首次抗结核时间、病灶累及范围、空洞)纳入多因素logistic回归分析，采用后退法筛选因素。结果显示，最终进入模型的影响因素为年龄和是否合并HBV感染，与40岁及以下的青年人相比，>40岁的中/老年人患者治疗失败或不良反应停药的危险性更高(OR=5.307，95%CI：1.660-16.963，P=0.005)，合并HBV感染患者治疗失败或不良反应停药的危险性更高(OR=3.621，95%CI：1.026-12.787，P=0.046)。(见表2)。

讨 论

MDR-TB的治疗难度非常大，即使发达国家地区治愈率亦较低，如欧洲地区成功治疗率仅37.8%[9]。不充分或不正确的治疗可加重患者的耐药程度，而过度治疗又会增加药物毒副反应危险性，增加患者和社会负担，导致患者依从性变差。据2015年WHO全球结核病报告和耐药结核监测报告，全球MDR-TB成功治疗率仅50%[1]。2006年，深圳市启动全球基金耐多药结核病项目，在治疗前对患者进行依从性评估和耐受性评估，治疗采用以WHO推荐的标准化治疗方案为基础的个体化治疗，病人管理实行‘市-区-街道-社区’四级督导管理模式的全程督导服药管理。研究结果显示：① 深圳市纳入项目治疗的MDR-TB患者的治愈率为60.0%，这与国内外其他报道也有所差异[3-7,9-11]，其原因除与种族、地域不同外，可能与深圳市一些MDR-TB防控措施有关；② 21.2%患者因迁出、拒治/拒查、丢失或自杀而中止治疗，8.5%患者无法耐受药物而因严重毒副反应提前中止治疗或转院治疗。可见，患者的治疗依从性和药物耐受性仍是MDR-TB治疗过程中需要重点关注的内容。

本研究发现，合并乙型肝炎病毒感染是影响MDR-TB治愈的重要危险因素。由于MDR-TB治疗方案复杂，需联合应用多种抗结核药物，而药物毒性往往较大，且用药时间长，24个月及以上，因此，其药物不良反应的发生率比普通结核病患者高，尤其肝损害[12-14]。当患者感染乙型肝炎病毒，即使肝功能正常,肝细胞和肝组织都可能已经出现了程度不同的病理性损害,而抗结核药物通过破坏肝细胞膜,干扰细胞代谢及免疫损伤, 打破患者对HBV免疫耐受，激活并加剧HBV复制，进一步加重了肝功能损伤，甚至可导致药物性肝衰竭，危及患者生命[15-18]。当患者身体免疫力降低，出现药物毒副反应时，致使患者被迫频繁中断治疗，疗程延长，甚至提前中止治疗，或须更换抗结核药物或限制某些抗结核药物的使用(如种类、剂量、使用时长等)，从而影响了治疗效果[19]。由于本研究属于双向性队列研究设计，部分研究数据来源的完整性和准确性会受到一定影响，如无法检测肝炎病毒标志物及病毒载量等，因此，其作用机制仍有待前瞻性研究进一步探索。

本研究另一个影响MDR-TB治疗效果的重要因素是年龄，>40岁的中/老年人较40岁及以下的青年人的治疗效果差。年龄与很多因素密切相关[20]，尽管本研究通过多因素分析考虑了某些因素的影响，但年龄是一个极其复杂的因素/混杂因素，可影响到其他多个重要方面，如机体免疫力、药物耐受性、社会经济状况等。尽管研究对象是深圳近7年登记的全部患者，但样本含量尚不足以探讨年龄的具体作用机制和程度。同样，样本含量不足也影响了研究对其他因素的探讨，如伴随疾病(如其他肝脏疾病、慢性肾炎、糖尿病、胃炎等)、个体化治疗方案、药物间相互作用等，甚至可能影响了一些预期与治疗效果相关的重要因素并未发现有统计学意义，如疾病严重程度、既往治疗史等。

表1 影响MDR-TB患者治疗效果的单因素分析

注：a采用连续校正卡方检验；b因该因素检验结果P=0.051(≈0.05)，故采用Fisher精确检验。

表2 影响MDR-TB患者治疗效果的多因素分析

综上所述，MDR-TB患者的治疗，患者治疗依从性和药物耐受性仍是重点关注的内容，需在治疗前和过程中适时评估。年龄和合并乙型肝炎病毒感染是影响MDR-TB治愈的重要危险因素，中老年人及合并乙型肝炎病毒感染的患者是MDR-TB重点关注人群，应针对他们探索和制定更合理的个体化治疗方案，加强健康教育和督导管理，增加体征和指标的检查频次，及时制定针对性措施，提高他们的治愈率。

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Ambi-directional cohort study of risk factors for cure of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis in Shenzhen

LYUDe-liang,TANWei-guo,ZHANGLe-ping,ZHUSai-nan,LIRong-an,CHEXiao-ling,YANGYing-zhou.
ShenzhenCenterforChronicDiseaseControl,Shenzhen518020,China

Objective To analyze the important risk factors for cure of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis (MDR-TB) in Shenzhen, in order to determine the key population of clinical treatment and management and provide scientific basis for the treatment, management and further study of MDR-TB in future. Methods Ambi-directional cohort study was used in this study. All patients diagnosed with MDR-TB in Shenzhen from October 2006 to October 2013 were included in the study. Prior to 2008, the information was collected from the medical records of MDR-TB patients. The information was collected through questionnaire survey, clinical examination and medical records since 2008. The poor curative effect (including death due to tuberculosis, treatment failure， stopped treatment for adverse drug reactions) and the cure were compared, and the factors that influencing the cure were analyzed. Logistic regression model was undertaken to determine important factors associated with the cure. Results In 165 MDR-TB patients treated with the project, 60% (99) cured, 6.1% (10) completed the treatment, 4.2% (7) treatment failure, 8.5% (14) stopped treatment for adverse drug reactions (ADR), 4.2% (7) were lost to follow up, 10.3% (17) moved out of Shenzhen, 6.1% (10) refused further treatment or examination, and 1 case (0.6%) died. The multivariate logistic regression analysis indicated that age and hepatitis B virus (HBV) were associated with the cure. Compared with the young people (≤40 years old), patients of the middle-aged and elderly (>40 years old) were at higher risk of failure or ADR discontinuation (OR=5.307, 95%CI: 1.660-16.963,P=0.005). The risk of treatment failure or ADR discontinuation was higher in patients with HBV infection (OR=3.621, 95%CI: 1.026-12.787,P=0.046). In addition, the results showed that some clinical important factors were not included in logistic regression model, such as previous second-line anti-tuberculosis drugs treatment, disease severity (range of lesion, cavity), etc. Conclusion Treatment compliance and drug tolerance are still the focus in treatment of MDR-TB, and need to be evaluated timely. Age and HBV are the important influencing factors of the cure of MDR-TB in Shenzhen. Patients over 40 years old or with HBV are the key population of clinical treatment and management, and special treatment and management measures should be taken to treat them to improve the curative rate.

tuberculosis pulmonary; multi-drug resistance; treatment; cure; risk factor

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.001

“十二五”国家科技重大专项项目(No. 2012ZX10004903)；深圳市科技计划项目(No. 201302154)；广东省医学科研基金立项项目(No. A2015050)

1.518020 广东 深圳，深圳市慢性病防治中心肺部疾病研究所 2.100034 北京，北京大学第一医院医学统计室

谭卫国, E-mail:twg202@163.com

2016-11-17]