炎症因子、免疫细胞和纤维蛋白原检测在COPD诊断和预后判断中的价值

冯兰芳 舒彩敏 季巧英

炎症因子、免疫细胞和纤维蛋白原检测在COPD诊断和预后判断中的价值

冯兰芳 舒彩敏 季巧英

目的 探讨炎症因子、免疫细胞、纤维蛋白原（Fib）在慢性阻塞性肺疾病（COPD）诊断和预后判断中的价值。 方法选取 COPD 患者 140 例，根据 COPD 诊断和分期标准将其分为急性加重组和稳定组，另择 40 例健康体检者作为对照组。入组对象均行肺功能检查[第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pre）和第 1 秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、BODE 指数测定和动脉血气分析；检测外周血中 TNF- α、IL-6、IL-8、Th17细胞比例、Treg 细胞比例和血浆 Fib ；分析各检测指标与肺功能、PaO2和 BODE 指数的相关性；选取与 BODE 指数相关性最强的 3 个指标并判断其对 COPD 急性加重期的诊断价值。 结果 急性加重组 FEV1%pre、FEV1/FVC 和 PaO2均低于稳定组和对照组，而 BODE 指数则高于稳定组和对照组 （均 P＜0.05）。急性加重组的TNF- α、IL-6、、IL-8、Fib 、Th17细胞比例和 Th17/Treg 比值均高于稳定组和对照组，Treg 细胞比例则降低（均 P＜0.05）。COPD 组Ⅲ级者 TNF- α、IL-6、和 Th17/Treg 比值高于Ⅱ级者，而 Treg 比例则低于Ⅱ级者（均 P＜0.05）。COPDⅣ级者的 TNF- α、IL-8、Th17细胞比例、Th17/Treg 比值和 Fib 高于Ⅲ级者，而 Treg 比例则低于Ⅲ级者 （均 P＜0.05）。 TNF- α、Th17/Treg 比 值和 Fib 与 FEV1%pre、FEV1/FVC、PaO2和 BODE 指数存在相关性，且与 BODE 指数相关性最强的指标为 TNF- α、Th17/Treg 和 Fib（均 P＜0.05）。联合检测TNF- α+Th17/Treg+Fib 对诊断 COPD 急性加重的灵敏度（96.25%）和准确度（94.29%）最高。 结论 COPD 患者存在血液高凝、炎症因子含量偏高、Th17/Treg 比例失衡和机体免疫过度的状态，且这些指标的异常均有可能是诱发 COPD 急性加重的危险因素。联合检测TNF- α+Th17/Treg+Fib 对诊断 COPD 急性加重具有较高的灵敏度和准确度，对监测病情和判断预后具有重要意义。

慢性阻塞性肺疾病 炎症因子 Th17细胞 Treg 细胞 纤维蛋白原

【 Abstract 】 Objective To investigate the laboratory indicators for diagnosis and prognosis of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(COPD). Methods One hundred and forty patients with COPD were diagnosed in our department and classified as acute exacerbation group and stable groups,40 healthy subjects served as control group.The pulmonary function were tested,BODE index was assessed and arterial blood gas analysis was performed in all patients.Serum TNF- α,IL-6,IL-8 levels,the proportion of Th17and Treg cells,plasma fibrinogen(Fib)in the peripheral blood were measrued and compared.The correlation between above-mentioned indexes and pulmonary function,arterial partial pressure of oxygen, BODE index were analyzed. Results The FEV1%pre,FEV1/FVC and PaO2of COPD patients in acute exacerbation were significantly lower than those in stable group and healthy control group,while the BODE index was significantly higher than that in stable group and control group.TNF- α,IL-6,IL-8,Fib,the proportion of Th17cells and Th17/Treg ratio in acute exacerbation group were significantly higher than those in stable group and control group,while the proportion of Treg cells was significantly lower than that in stable group and control group(P＜0.05).TNF- α,IL-6,and Th17/Treg ratio in Grade III COPD patients were significantly higher than those in grade II group,while the proportion of Treg cells was significantly lower than that of grade II COPD patients(P ＜0.05).TNF- α,IL-8,the proportion of Th17cells,Th17/Treg ratios and Fib in Grade IV COPD patients were significantly higher than those in Grade III group,while the proportion of Treg cells was significantly lower than that in Grade III group(P＜0.05).Spearman correlation analysis showed that,only TNF- α,Th17/Treg ratios and Fib had significant correlation withFEV1%pre,FEV1/FVC,PaO2and the BODE index,and the TNF- α,Th17/Treg and Fib had the strongest correlation with BODE index(P＜0.05).The combination of TNF- α,Th17/Treg and Fib had the highest sensitivity and accuracy in the diagnosis of acute exacerbation (P＜0.05). Conclusion COPD patients have high blood coagulation and inflammation factor content,and imbalanced Th17/Treg ration and immune excessive state.Combined detection of TNF- α,Th17/Treg and Fib has higher sensitivity and accuracy in diagnosis of acute exacerbations and prognosis of COPD patients.

【 Key words 】 Chronic obstructive pulmonary disease Inflammatory cytokines Th17cells Treg cells Fibrinogen

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气道、肺实质和肺部血管慢性炎症为特征的呼吸系统受损为主的疾病，同时又是一种累及机体其他器官和系统的全身反应性疾病[1]。目前，COPD 占当今全球死亡原因的第4 位，位居世界疾病经济负担的第 5 位[2]。预计到2020年 ，COPD 将位居全 球 死 因 的第 3 位[3]。COPD 以 进 行性不完全可逆性气流受限和进行性肺功能下降为主要特征，在该病的发生、发展过程中炎症反应起着重要作用[4]。除全身性系统性炎症外，COPD 患者还存在血液高凝状态，高凝状态和血栓前状态是加速疾病进展和导致疾病进入 急 性发作 期 的 重 要原因[5]。 纤 维 蛋白原（Fibrinogen,Fib）是血液流变学的重要指标，也是一种急性期反应蛋白，其在 COPD 发病过程中的作用越来越受到重视。本研究旨在检测可能参与 COPD 疾病发展相关的炎症因子、免疫细胞和 Fib，观察其在COPD 不同时期和不同严重程度时的变化及与肺功能的预后关系，为临床诊断提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选取 2014 年 1 月至 2015 年 3 月于本院呼吸内科就诊的 COPD 患者 140 例，其中男 76 例，女 64例，年龄 58～73（64.31±8.62）岁。将其中处于急性加重期患者（入院时急性发作、临床症状及体征明显，且病史超过 12 个月以上）80 例纳入急性加重组，男 44 例，女 36例，年龄 63～73（68.22±6.10）岁；以气流受限程度作为肺功能评估的指标和划分疾病严重程度的依据，根据第1 秒用力呼气容积（FEV1%）预计值将急性加重期患者分为Ⅱ级 18 例、Ⅲ级 39 例、Ⅳ级 23 例。处于稳定期的60 例患者纳入稳定组，男 32 例，女 28 例，年龄 58～70（64.19±6.24）岁。COPD 的诊断分期标准参照 2013 年中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[3]。排除标准：合并心脑血管疾病、结缔组织病、严重肝肾功能不全、糖尿病、肿瘤、妊娠、严重感染等，前 2周内服用过抗凝药物者。另择 40例健康体检者作为对照组，男 21 例，女 19 例，年龄 60～75（66.21±7.34）岁；第1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pre）≥85%。 3 组性别、年龄、吸烟史比较差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。本研究所有患者均知情同意，由医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 肺功能检查 肺功能检测采用美国森迪斯 Sensor Medics Vmax229 型肺功能测定仪测定，计算 FEV1% pre 和第 1 秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/ FVC）。患者吸入支气管舒张剂后的 FEV1/FVC＜70%，可以确定为气流受限持续存在。

1.2.2 BODE 指数测定 BODE 指数既包含反映肺功能和呼吸困难的参数，又包含反映运动能力的参数，可较全面地反映 COPD 患者的呼吸和系统性特征，包括体重指数（B）、气流受限程度（O）、呼吸困难（D）及运动能力（E）4 个方面，按照 Celli[6]提出的评分标准计算BODE指数分值，总分为 0～10，分值越小代表健康状况越好。以 BODE 指数作为参照系，选取各指标中与 BODE 指数相关度最高的 3 项指标，计算 COPD 急性加重期 3 个指标的 95%CI，以下限值作为辨别 COPD 急性加重期和稳定期的临界值。

1.2.3 动脉血气分析 采集股动脉血 2ml于肝素抗凝管中，即刻用美国 i-STAT 携带式手持血气分析仪测定PaO2。

1.2.4 炎症因子及 Fib 检测 所有对象均于入院次日清晨空腹抽取静脉血 5ml，2h 内分离血清，保存于-80℃冰箱备用。血清中炎症因子 TNF-α、IL-6、IL-8 的含量均采用 ELISA 法测定，所用试剂盒由北京中杉金桥生物有限公司提供。Fib 的含量采用免疫浊度法测定，并在 Sysmex CA 6000 型血凝仪上进行检测。

1.2.5 血液中免疫细胞检测 采用密度梯度离心法分离外周血单核细胞，置于 1640 培养基中培养 48h 后，收集细胞。用 FITC 标记的抗人 CD4 抗体进行表面标记，用含 2%FBS 的 PBS 洗涤 2 次后，经固定和破膜后，加入 PE 标记的抗人 IL-17A 进行胞内染色 30min，洗去多于抗体，4h 内上机检测 Th17细胞（CD4+IL-17+）的比例。外周血单核细胞经 FITC-CD4 和 PE-CD25 双标后，用APC 标记的抗人 Foxp3 抗体进行胞内染色，检测其中Treg 细胞（CD4+CD25+Foxp3+）的比例。

1.3 统计学处理 应用 SPSS18.0 统计软件，计量资料以表示，多组比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；各指标与肺功能、PaO2和 BODE 指数的相关性分析采用 Spearman 相关。

2 结果

2.1 3 组肺功能、PaO2及 BODE 指数比较 见表 1。

由表 1 可见，急性加重组和稳定组 FEV1%pre、FEV1/FVC 和 PaO2均低于对照组，而 BODE 指数则高于对照组（均 P＜0.05）。与稳定组相比，急性加重组FEV1%pre、FEV1/FVC 和 PaO2均降低，而 BODE 指数则升高（均 P＜0.05）。

2.2 3 组炎症因子、免疫细胞和 Fib 比较 见表 2。

表1 3 组肺功能、PaO2及 BODE 指数比较

表2 3 组炎症因子、免疫细胞和 Fib 比较

由表 2 可见，急性加重组 TNF-α、IL-6、、IL-8、Fib、Th17细胞比例和 Th17/Treg 比值均高于稳定组和对照组，Treg 细胞比例则降低（均 P＜0.05）。

2.3 急性加重组不同疾病严重程度者各指标比较 见表3。

表3 急性加重组不同疾病严重程度者各指标比较

由表 3 可见，急性加重组Ⅲ级者 TNF-α、IL-6、和Th17/Treg 比值高于Ⅱ级者，而 Treg 比例则低于Ⅱ级者（均 P＜0.05）。Ⅳ级者 TNF-α、IL-8、Th17细胞比例、Th17/ Treg 比值和 Fib 高于Ⅲ级者，而 Treg 比例则低于Ⅲ级者（均 P＜0.05）。

2.4 肺功能、PaO2和 BODE 指数与炎症因子、免疫细胞和 Fib 的相关性分析 见表 4。

表4 肺功能、PaO2和 BODE 指数与炎症因子、免疫细胞和 Fib 的相关性分析[r值（P 值）]

由 表 4 可 见 ，TNF-α、Th17/Treg、Fib 与 FEV1%pre、FEV1/FVC、PaO2和 BODE 指数均有相关性（P＜0.05 或0.01）。

2.5 各指标在急性加重期 COPD 诊断中的价值 见表5。

表5 各指标在急性加重期 COPD 诊断中的价值

由表 5 可见，TNF-α+Th17/Treg+Fib 联合检测对诊断 COPD 急性加重的灵敏度和准确度分别为 96.25%和94.29% ， 均 高 于 TNF-α、Th17/Treg、Fib、TNF-α +Th17/ Treg、TNF-α+Fib 和 Th17/Treg+Fib（均 P＜0.05）。

3 讨论

COPD 是一种以不完全可逆性及持续进展性气流受限为特征的肺部疾病，其病理基础为气道壁和肺实质的慢性炎症及结构破坏，最终导致气道管腔狭窄、气流阻力增加，严重可致肺气肿和肺源性心脏病。炎症反应在慢性肺部损伤过程中起着极其重要的直接或间接作用。炎症因子可通过与受体相互作用，启动下游信号通路，介导炎症反应的发生。炎症被认为介导了过量黏液分泌、纤维化和蛋白水解，而这些过程致使临床症状加重[7-8]。TNF-α 是由活化的单核-巨噬细胞、肥大细胞等多种炎症细胞产生的炎症因子，是目前发现的炎症作用最强的细胞因子，具有双重生物学作用，可参与多种生理、病理与免疫过程，是机体重要的免疫防护介质，其含量异常升高时会造成机体免疫损伤[9]。TNF-α 可使气道上皮细胞、巨噬细胞和肺组织的 NF-κB 活性增强，并且诱导肺部血管内皮细胞表达血管内皮细胞黏附分子（VCAM-1），参与炎症过程中多种炎症细胞的游走、黏附、浸润和渗出，活化的炎症细胞释放出大量溶酶体酶、弹性蛋白酶和活性氧离子，对血管内皮细胞及肺泡上皮细胞产生损害作用，从而迅速引起肺组织的损伤[10]。IL-6是由活化的气道单核-巨噬细胞和支气管上皮细胞等合成的一种多肽类物质，可直接参与炎症损伤，是引起COPD 气道炎症的主要炎症因子之一。IL-6 可损伤血管内皮细胞，促进免疫细胞黏附，并抑制内皮修复，使血管内皮受 损 并造成 肺 损 伤 ， 最 终 引 起 肺 功 能 的 恶 化[11]。 TNF-α 和 IL-6 可触发级联反应，通过启动炎症反应或刺激其它炎症介质，引起血清中其它炎症因子水平的显著升高。IL-8 是重要的趋化和激活中性粒细胞的炎症因子，气道内 IL-8 水平的增高可趋化并激活中性粒细胞，使中性粒细胞外形改变，促进其脱颗粒、释放溶酶体酶和弹性蛋白酶，从而参与炎症反应并造成肺损伤[12]。弹性蛋白酶的释放又能诱导气道上皮细胞 IL-8 基因的表达并分泌 lL-8，增强了炎症反应，导致气道慢性炎症和持续损伤。本研究结果显示，稳定期 COPD 患者的血清 TNF-α、IL-6 和 IL-8 水平均明显高于对照组，而急性加重期患者又高于稳定期患者。炎症因子的含量在不同严重程度的急性加重期 COPD 患者体内也有不同，总体趋势是Ⅳ级高于Ⅲ级、Ⅲ级高于Ⅱ级。本研究相关性分析显示 TNF-α、IL-6 与 FEV1%pre 均存在明显负相关，一定程度上反映了肺功能下降的严重程度，提示细胞因子参与了 COPD 气流阻塞的进程。此外，TNF-α 与FEV1/FVC、PaO2和 BODE 指数也均存在一定的相关性。营养不良可影响 COPD 疾病的进展，且被认为是导致COPD 急性加重及死亡的一个独立危险因素，其中TNF-α 水平的持续升高和促进分解代谢是导致营养状态恶化的一个重要因素[13-14]。TNF-α 与 BODE 指数具有相关性，这可能与 TNF-α 水平的持续升高导致机体营养状况恶化有关，而 IL-6 和 IL-8 则未表现出相关性，这也提示 TNF-α 在 COPD 急性加重诊断和预后判断中的意义。孙世民等[15]研究提示，IL-8 是一种贯穿COPD 疾病始终的炎症因子，参与整个 COPD 的始末，其含量无论是在急性加重期还是稳定期均明显升高，且不随疾病的好转而渐降至正常，这可能也是本研究未观察到 IL-8 与各观察指标间相关性的原因之一。与 IL-8不 同 ，TNF-α 仅 在 COPD 的 急 性 发 作 期 明 显 升 高[16]。TNF-α 可能是一个较好的反映 COPD 急性加重的炎症指标，这可能也是本研究观察到 TNF-α 与肺功能明显相关的重要原因，也提示 TNF-α 在 COPD 急性加重期诊断、预后判断中的意义和作用。

近年的研究指出，机体免疫调控失衡在 COPD 的发生和进展过程中起重要作用，CD4+T 细胞是其中一种起重要作用的炎症和免疫调控细胞[17]。CD4+T 细胞分化功能性可分为 Th1、Th2、Th17、Treg 等亚群。Th17细胞是近年发现的不同于 Th1、Th2而独立存在的 CD4+T 细胞亚群，主要通过分泌 IL-17A、IL-17F、IL-21 和 IL-22 等炎症因子募集巨噬细胞，引起炎症反应，属于促炎性 Th细胞[18-19]。Treg 细胞特异性地表达叉头/翼状螺旋转录因子 Foxp3，Foxp3 主要在 CD4+CD25+T 细胞上进行表达。Treg 细胞可通过分泌细胞因子如 IL-10、TGF-β 等抑制机体过度的炎症反应，缓解机体过度免疫应答，从而维持自身免疫稳定。本研究结果显示，与稳定期患者和对照组相比，急性加重期患者血液中Th细胞比例明显升高，而 Treg 细胞比例则明显降低，这与陈裕民等[17]的研究结果一致。COPD 患者血液 Treg 水平下降可能是机体防止免疫功能下降而采取的保护措施[20]。急性期患者的 Th17/Treg 比值明显高于稳定期患者及对照组，提示急性期 COPD 患者全身性免疫反应水平较高，机体处于一种免疫过度的状态。与急性期患者相比，稳定期患者的 Th17/Treg 比值虽有降低，但仍高于对照组，提示机体仍处于免疫过度状态，COPD 患者可能由于 Th17促炎反应的过度升高及 Treg 细胞减少，从而引发全身性或局部性炎症反应。因此，Th17/Treg 比值是一个较好反映机体免疫状态的指标，相关性分析也显示 Th17/Treg 比值与肺功能、PaO2和 BODE 指数均有较好的相关性。

血浆 Fib 是肝细胞分泌的一种急性时相反应蛋白,其最重要的生物学功能是参与凝血，其含量异常升高可致体内凝血和纤溶系统失衡，并构成血栓发生的危险因素。Fib 不仅是判定凝血功能及血液流变学状态的重要指标，还可作为判断血栓前状态、肺组织损伤和气道进行性炎症反应的指标[21]。COPD 患者体内血浆 Fib 升高的机制与机体炎症反应、缺氧和高碳酸血症等密切相关[22]。Sin 等[23]研究发现，与健康对照组相比，中、重度气道阻塞者的 Fib 水平显著升高。本研究显示，COPD 患者急性加重期血浆 Fib 含量明显高于稳定期患者和对照组，且与气流受限程度有关，这与 Sin 等[23]的研究结果一致。相关性分析结果显示，Fib 含量与 FEV1%pre、FEV1/FVC、PaO2和 BODE 指数均具有良好的相关性，提示对 COPD 患者常规测定并评估 Fib 含量，有助于对患者进行危险分层、病情监测和判断预后[24]。与 FEV1%pre相比，BODE 与 COPD 患者预后的关联性更强，能全面反映 COPD 患者的呼吸和系统性特征[7]。本研究显示，联合检测 TNF-α、Th17/Treg 比值和 Fib 3 项指标较单独检测其中一项或两项指标对 COPD 急性加重期的诊断价值更大。

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Laboratory indicators for diagnosis and prognosis of chronic obstructive pulmonary disease

FENG Lanfang,SHU Caimin,JI Qiaoying.
Department of Respiratory Medicine,Dongyang People's Hospital,Dongyang 322100,China

2016-10-26）

（本文编辑：马雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.11.2016-1721

322100 东阳市人民医院呼吸内科

冯兰芳，E-mail：flf2233@126.com