雾化吸入伊洛前列素以及硫酸镁对治疗新生儿持续性肺动脉高压的临床研究

苏永棉　张健平　张应金　黄润忠

【摘要】 目的：探讨雾化吸入伊洛前列素、硫酸镁对新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）的临床治疗效果。方法：选取本院于2010年9月-2016年9月收治的60例PPHN患儿，采用随机数字表法将患儿分为三组，每组20例。其中对照组给予常规支持疗法；试验组A在常规支持疗法下加用雾化吸入伊洛前列素2 μg/kg，10 min/次，1次/d，连用3 d；试验组B在常规治疗下加用硫酸镁负荷量200 mg/kg，在30 min内静脉注射，负荷量后给予30～50 mg/（kg·h）连续静脉滴注3 d。比较三组患儿治疗前后的平均肺动脉压（pulmonary arterial mean pressure，PAMP）、动脉血氧分压（PaO2）、血氧饱和度（SpO2）及每搏输出量（SV）。结果：试验组A与试验组B治疗后平均肺动脉压（pulmonary arterial mean pressure，PAMP）、动脉血氧分压（PaO2）、血氧饱和度（SpO2）、每搏输出量（SV）及治疗有效率均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；但试验组A与试验组B的PAMP、PaO2、SpO2、SV和治疗有效率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：雾化吸入伊洛前列素和硫酸镁能降低肺动脉压力，提高血氧含量，有利于治疗PPHN。

【关键词】 伊洛前列素； 新生儿持续性肺动脉高压； 硫酸镁； 雾化吸入

Clinical Study of Inhaled Iloprost and Magnesium Sulfate in Treatment of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn/SU Yong-mian，ZHANG Jian-ping，ZHANG Ying-jin，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（15）：034-037

【Abstract】 Objective：To study the clinical effect of inhaled Iloprost and Magnesium sulfate in treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn.Method：From September 2010 to September 2016，60 children with PPHN who treated in our hospital were selected and divided into three groups according to the random number table method，20 cases in each group.The control group was given routine supportive therapy；the experimental group A was given inhaled Iloprost（2 g/kg，10 min/time，3 days）on the basis of the routine therapy；the experimental group B was treated with Magnesium sulfate[200 mg/kg，intravenous injection in 30 min，then 30～50 mg/（kg·h），3 days].The PAMP，PaO2，SpO2，SV and effective rate were compared betwwen the three groups before and after treatment.Result：The PAMP，PaO2，SpO2，SV and effective rate of the experimental group A and experimental group B were all better than those of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）；but there were no significant differences of PAMP，PaO2，SpO2，SV and effective rate between experimental group A and experimental group B（P>0.05）.Conclusion：Inhaled Iloprost and Magnesium sulfate can improve the pulmonary artery pressure and increase blood oxygenation content，which is beneficial for child with PPHN.

【Key words】 Iloprost； Persistent pulmonary hypertension of the newborn； Magnesium sulfate； Aerosol inhalation

First-authors address：Maternal and Child Care Service Centre of Shunde District in Foshan，Foshan 528300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.15.010

新生兒持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）是指新生儿出生后肺动脉压持续升高[1-2]，以青紫、酸中毒等为主要临床表现的危重病之一[3]，新生儿时期较为常见[4]，病死率高达40%～50%[5]。NO吸入是目前认为治疗PPHN较为有效的方法[6]，但医用NO气源获得较为困难[7]，县地级医院难以推广。静脉用硫酸镁治疗PPHN也取得一定的临床效果[8]，但静脉用硫酸镁达到有效治疗浓度时出现的副作用很大，增加了治疗难度[9]。近年来静脉或雾化吸入磷酸二酯酶抑制剂——西地那非、米力农，静脉应用依前列醇，雾化吸入伊洛前列素，口服西地那非、波生坦，以及抗氧化剂的应用为PPHN的治疗带来新的希望[10-12]。本院于2010年9月-2016年9月共收治60例PPHN患儿，在呼吸支持基础上给予雾化吸入伊洛前列素、静滴硫酸镁治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院于2010年9月-2016年

9月收治的60例PPHN患儿为研究对象，其中男33例，女27例；早产儿6例，足月儿

54例；平均胎龄（38.34±4.11）周；平均出生体重（3212.0±302.3）g。采用随机数字表法将患儿分为三组，每组20例。试验组A予雾化吸入伊洛前列素（商品名：万他维），其中男12例，女8例，平均胎龄（37.22±3.83）周，平均出生体重（3155.2±368.2）g；

试验组B予静脉滴注硫酸镁，其中男11例，女9例，平均胎龄（38.61±4.02）周，平均出生体重（3279.0±297.3）g；对照组予常规支持治疗，其中男10例，女10例，平均胎龄（39.19±4.23）周，平均出生体重（3201.8±216.1）g；三组患儿的性别、胎龄、体重等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：（1）符合PPHN诊断[13]：明显发绀，吸入氧浓度（FiO2）>60%，反复动脉（下肢股动脉）血气PaO2<50 mm Hg

（1 mm Hg=0.133 kPa），吸入高浓度氧气发绀不能改善，动脉导管前肢体（右上肢）经皮血氧饱和度（TcSaO2）较动脉导管后肢体（双下肢）高10%以上，并且多普勒超声心动图测量平均肺动脉压（pulmonary arterial mean pressure，PAMP）>20 mm Hg[14]。

（2）患儿家属签署知情同意书者。排除标准：（1）符合PPHN诊断，但病变部位不在肺部者，如青紫型先天性心脏病及先天性膈疝。（2）符合PPHN诊断，但病情危重不适参与试验者。（3）患儿家属拒绝合作者。本研究经过医院伦理委员会批准，家属均签署知情同意书。

1.2 方法 采用前瞻性研究方法，60例患儿均予机械通气（SLE5000 呼吸机），试验组A在常规纠正酸中毒、维持水电解平衡、静脉营养支持等对症治疗下加用雾化吸入伊洛前列素2 μg/kg，10 min/次，1次/d，连用3 d；试验组B在常规对症治疗下加用硫酸镁负荷量200 mg/kg，在30 min内静脉注射，负荷量后给予30～50 mg/（kg·h）连续静脉滴注3 d；对照组给予常规支持疗法，对无明显疗效患儿，试验结束后及时给予积极的药物治疗及辅助支持治疗，加用雾化吸入伊洛前列素或静脉滴注硫酸镁。

1.3 观察指标与评价标准 比较三组患儿治疗前后的平均肺动脉压（PAMP）、动脉血氧分压（PaO2）、血氧饱和度（SpO2）及每搏输出量（SV）。疗效判定标准，有效：治疗前后PAMP下降≥5 mm Hg或PAMP≤20 mm Hg，同时双下肢TcSaO2稳定在85%以上。无效：治疗前后PAMP下降<5 mm Hg或PAMP>20 mm Hg，同时双下肢TcSaO2小于85%，并且小于右上肢SpO2且差值>10%。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患儿的临床监测指标比较 试验组A治疗前后PAMP、PaO2、SpO2与SV比较，差异均有统计学意义（t=6.53，P<0.05；t=9.01，P<0.05；t=6.06，P<0.05；t=4.12，P<0.05）；试验组B治疗前后PAMP、PaO2、SpO2与SV比较，差异均有统计学意义（t=6.86，P<0.05；t=9.23，P<0.05；t=5.37，P<0.05；t=4.23，P<0.05）；对照组治疗前后上述指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。试验组A治疗后PAMP、PaO2、SpO2与SV指标与对照组比较，差异均有统计学意义（t=6.38，P<0.05；t=6.72，P<0.05；t=5.19，P<0.05；t=4.02，P<0.05）；试验组B治疗后PAMP、PaO2、SpO2与SV指标与对照组比较，差异均有统计学意义（t=6.18，P<0.05；t=6.91，P<0.05；t=5.38，P<0.05；t=3.96，P<0.05）；治疗后试验组A和试验组B的PAMP、PaO2、SpO2与SV指標比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 三组患儿临床治疗效果比较 试验组A的有效率与对照组比较，差异有统计学意义（ 字2=9.74，P<0.05）；试验组B的有效率与对照组比较，差异有统计学意义（ 字2=8.46，P<0.05）；试验组A的有效率与试验组B比较，差异无统计学意义（字2=0.28，P>0.05），见表2。

表2 三组患儿临床治疗效果比较 例（%）

组别 有效 无效

对照组（n=20） 3（15.0） 17（85.0）

试验组A（n=20） 15（75.0）* 5（25.0）

试验组B（n=20） 16（80.0）* 4（20.0）

*与对照组比较， P<0.05

3 讨论

新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）又称持续胎儿循环，是由多种病因引起的新生儿生后肺血管阻力持续性增高[15]，肺动脉压超过体循环动脉压导致严重的低氧血症和青紫，甚至死亡的疾病[16-17]，其基本治疗是高通气、维持体循环、降低肺动脉压[18]。治疗PPHN的关键是：（1）治疗原发病，积极纠正低氧血症和酸中毒；（2）扩张肺血管，降低肺动脉压力。本研究中，所有患儿在常规纠正酸中毒、维持水电解平衡、静脉营养支持等对症治疗下，加用雾化吸入伊洛前列素的试验组A的平均肺动脉压（PAMP）低于对照组，动脉血氧分压（PaO2）、血氧饱和度（SpO2）及每搏输出量（SV）均高于对照组，治疗有效率更高，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。这符合近年来国内和国外应用磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂治疗PPHN的结果[19-20]，同时国内也有对雾化吸入硝酸甘油的研究，但少有雾化吸入伊洛前列素治疗PPHN的相关研究。伊洛前列素是磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂，可阻止cGMP降解；cGMP可降低血管平滑肌细胞内钙离子的浓度，从而产生舒张血管作用。并且能高选择性地扩张肺血管，降低肺血管阻力，有效降低肺动脉压力，增加心输出量，且对体循环血流动力学无影响[21]。

同时，本研究结果显示，加用硫酸镁的试验组B治疗后的PAMP低于对照组，PaO2、SpO2与SV均高于对照组，治疗有效率更高，比較差异均有统计学意义（P<0.05）。目前已有大量研究表明硫酸镁治疗PPHN疗效确切[22]。镁是钙的一种天然拮抗剂，可拮抗钙离子进入平滑肌细胞，抑制儿茶酚胺的释放，影响前列腺素代谢，降低平滑肌对缩血管药物的反应，从而舒张肺动脉。使用硫酸镁后可致肺血管扩张，改善通气血流比，使PaCO2下降，pH值上升，改善氧合，改善低氧血症。但是硫酸镁的不良反应较为严重，主要是低血压、高镁血症，表现为反应淡漠、腱反射减弱、腹胀、呼吸抑制。

另外，本研究比较试验组A和试验组B治疗后的相关指标的结果显示，两组患儿的PAMP、PaO2、SpO2、SV及有效率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。所以本研究难以得出两种方法对治疗PPHN的优劣。基层医院中新生儿窒息、胎粪吸入等引起肺动脉高压患儿比较多，鉴于基层医院条件所限，吸入一氧化氮操作复杂，技术要求高，专用设备昂贵，治疗难以开展，可使用效果已得到基本认同的硫酸镁治疗PPHN，限于其不良反应严重，需严密监测血镁浓度和丰富的用药经验，从而增加其使用的难度和风险。本研究结果显示，雾化吸入伊洛前列素简单易行有效，可作为临床替代吸入一氧化氮治疗肺动脉高压的另一种可供选择的方法。但是目前对雾化吸入伊洛前列素治疗PPHN的研究仍不多，其最佳使用剂量、不良反应等仍需进行大样本多中心随机临床研究。

综上所述，雾化吸入伊洛前列素和硫酸镁能降低肺动脉压力，提高血氧含量，有利于治疗PPHN。

参考文献

[1]李燕，潘新年，杨广林，等.一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压[J].中国小儿急救医学，2011，18（4）：355-357.

[2]钱爱民，矫凤飞.米力农治疗新生儿持续性肺动脉高压的临床观察[J].中国药房，2016，27（35）：4993-4995.

[3]刘莉，叶鹏.非甾体类抗炎药在妊娠后期和新生儿持续性肺动脉高压发生中的作用[J].中华高血压杂志，2013，16（3）：278.

[4] Steurer M A，Jelliffe-Pawlowski L L，Baer R J，et al.Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn in Late Preterm and Term Infants in California[J].Pediatrics，2017，139（1）：191-196.

[5]赵申，骆强.西地那非联合硫酸镁治疗新生儿持续性肺动脉高压效果分析及JNK通路蛋白的参与研究[J].临床和试验医学杂志，2016，15（22）：2249-2252.

[6]陈冬梅，许景林，王瑞泉，等.一氧化氮吸入联合西地那非口服治疗新生儿持续性肺动脉高压的疗效观察[J].中国小儿急救医学，2015，22（7）：486-490.

[7]苏永棉，张应金，梁凤潇，等.雾化吸入伊洛前列素对治疗新生儿持续性肺动脉高压的临床研究[J].中国小儿急救医学，2015，22（9）：651-653.

[8] Alnemri A M.Black lung persistent pulmonary hypertension of the newborn.Saudi experience with sildenafil and nitric oxide[J].Saudi Med Jour，2017，38（1）：97-100.

[9]叶晖勇.雾化吸入伊洛前列素对新生儿持续肺动脉高压的临床疗效和安全性分析[J].黑龙江医药，2015，28（3）：583-585.

[10]彭流泉.西地那非与硫酸镁联合对新生儿持续性肺动脉高压的有效性评价[J].吉林医学，2015，36（13）：2785-2786.

[11]朱兴旺，朱小冰.吸入一氧化氮治疗新生儿持续性肺动脉高压研究进展[J].中国新生儿科杂志，2015，30（3）：236-240.

[12] Kahveci H，Yilmaz O，Avsar U Z，et al.Oral sildenafil and inhaled iloprost in the treatment of pulmonary hypertension of the newborn[J].Pediatr Pulmonol，2014，49（12）：1205-1213.

[13]赵赛，程怀平，田兆方.枸橼酸西地那非片联合多巴胺治疗对新生儿持续肺动脉高压血清炎性因子水平的影响[J].儿科药学杂志，2015，21（8）：14-17.

[14]连喜院，李宏科，万改红，等.肺表面活性物质联合持续性正压通气治疗新生儿持续肺动脉高压的疗效观察[J].中国妇幼保健，2016，31（17）：3522-3524.

[15] Giaccone A，Zuppa A F，Sood B，et al.Milrinone Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Neonates with Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn[J].Am Jour Perinatol，2017，31（13）：102-104.

[16]李红亚，吕艳超.雾化吸入硝酸甘油治疗新生儿轻中度肺动脉高压临床分析[J].北京医学，2014，36（4）：324-325.

[17] Xu Y P，He Q，Shen Z，et al.MiR-126a-5p is involved in the hypoxia-induced endothelial-to-mesenchymal transition of neonatal pulmonary hypertension[J].Hypertens Res，2017，49（28）：1382-1387.

[18] Robin V D L，Peels B，Koopman-Esseboom C.PDE3 inhibition with enoximone as first-line therapy for severe persistent pulmonary hypertension of the newborn during neonatal transport：a case report[J].Clin Case Rep，2016，5（1）：18-21.

[19] Nakwan N，Chaiwiriyawong P.An international survey on persistent pulmonary hypertension of the newborn：A need for an evidence-based management[J].Jour Neonatal Perinatal Med，2016，9（3）：243-250.

[20]郭琳.西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压疗效观察[J].四川医学，2014，35（9）：1195-1197.

[21]钟美雄，张应金，黄敏宜.雾化吸入伊洛前列素对新生儿持续性肺动脉高压的临床疗效[J].中国临床药理学杂志，2016，32（9）：783-785.

[22]鄢爱红.西地那非联合硫酸镁治疗新生儿持续性肺动脉高压的临床效果观察[J].当代医学，2016，22（3）：140-141.

（收稿日期：2017-02-20） （本文编辑：张爽）