阿尔茨海默病患者脑神经递质变化及分布特点研究

孙正海　朱家进　孟静文　左川　韩云峰　李平　沙巨光　范勤毅

【摘要】 目的：研究阿尔茨海默病患者（Alzheimers Disease，AD）脑内神经递质变化特点，并探讨其与痴呆严重程度的关系。方法：选取齐齐哈尔和哈尔滨城区经简易智能精神状态量表（MMSE）评定，并临床确诊的AD患者30例为病例组，一般情况相匹配的非AD健康者30例为对照组，应用脑电超慢涨落分析技术（encephal of lutuograph technology，ET），对病例组和对照组脑内神经水平进行检测，分析AD患者脑神经递质变化的特点及其与MMSE评分之间的相关性。结果：病例组脑内γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、5-羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱（Ach）四种神经递质较对照组降低，比较差异有统计学意义（P<0.01）；相关性分析表明：GABA、5-HT和Ach的神经递质水平与MMSE评分呈正相关，GABA与MMSE评分的相关系数为r=0.422，P<0.05；5-HT与MMSE评分的相关系数为r=0.417，P<0.05；Ach与MMSE评分的相关系数为r=0.450，P<0.05。结论：AD患者脑内神经递质存在GABA、Glu、5-HT、Ach降低的变化，GABA、5-HT和Ach的神经递质水平与痴呆严重程度呈正相关。

【关键词】 阿尔茨海默病； 脑神经递质； 脑电超慢涨落分析技术； 简易智能精神状态量表

Study About Brain Neurotransmitter Changes in Patients with Alzheimers Disease/SUN Zheng-hai，ZHU Jia-jin，MENG Jing-wen，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（14）：009-012

【Abstract】 Objective：To explore the correlation between the brain neurotransmitter changes and the severity of Alzheimers Disease（AD）.Method：30 elderly cases who clinically diagnosed as AD were selected as the case group，while 30 healthy elderly cases were selected as the control group.Both two groups were tested the levels of their brain neurotransmitter by Mini Mental-State Examination（MMSE），analyzed the correlation between the brain neurotransmitter changes and the severity of Alzheimers Disease.Result：The neurotransmitters level of GABA，Glu，5-HT and Ach in the case group were lower than those of the control group，the differences were statistically significant（P<0.01）.The neurotransmitters levels of GABA，5-HT and Ach were positively correlated with MMSE scores[r（GABA）=0.422，r（5-HT）=0.417，r（Ach）=0.450，P<0.05].Conclusion：The neurotransmitter level of GABA，5-HT and the Ach is dcrease in patients with Alzheimers Disease.The levels of GABA，5-HT and Ach are positively correlated with the severity of Alzheimers Disease.

【Key words】 Alzheimers Disease； Brain neurotransmitter； Encephal of lutuograph technology； MMSE

First-authors address：Mental Health College in Qiqihar Medical University，Qiqihar 161006，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.003

阿尔茨海默病（Alzheimers Disease，AD）是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病，现有研究显示，≥65岁人群中，我国北方地区AD患病率为4.2%，南方地区为2.8%[1-2]。随着人口老龄化程度加剧，AD的患病人数越来越多，阿尔茨海默病已经成为危害老年人健康的主要疾病之一，将给社会经济发展和老年卫生保健带来沉重的负担，日益受到世界各国的高度重视[3-4]，很多国家已经开始投入较大的研究力量和资源对其进行研究，其中神经生化方面的研究尤为多见[5]，有研究表明该病的发生与人体某些神经递质的改变或失衡密切相关[6-7]。最常用的脑内神经递质检测方法是通过检测血液或者脑脊液中递质或其代谢产物的水平来间接反应脑内神经递质的变化[8]。但由于血脑屏障的存在和研究手段的限制，阿尔茨海默病患者脑神经递质变化直接的、动态的研究受到了很大限制。脑电超慢涨落分析技术（Encephal of Lutuograph Technology，ET）是近年来我国研究出的检测脑神经递质水平的技术，能够在无创的条件下展示脑内神经化学递质的振荡反应，获得有关脑内神经化学递质活动的信号，在一次检测中可以同时获得γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、5-羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱（Ach）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等[9]多種神经化学递质在不同脑区的分布情况。

因此，本研究拟采用脑电超慢涨落分析技术（ET）观察和分析阿尔茨海默病患者脑内神经递质的变化情况及其与痴呆严重程度的关系，为AD的诊断、防控和治疗提供有价值的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取齐齐哈尔和哈尔滨城区经临床确诊的年龄≥60岁的AD患者30例为病例组，病例组纳入标准：（1）使用中国修订版简易智能精神状态量表（MMSE），结合AD的病史、临床表现进行初筛；使用Hachinski缺血量表（HIS）鉴别、排除血管性痴呆和混合型痴呆；使用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）鉴别真性痴呆和抑郁性假性痴呆[10]；（2）MMSE 异常的判定采用文化调整的划界值，文盲≤19分，小学组≤22分，初中组≤26分符合以上诊断标准[11]；（3）痴呆的轻重程度评定根据MMSE分值[10]，轻度：小学和初中文化程度分值为21～26分，文盲为18～24分，≥80歲为19～25分；中度：小学和初中文化程度分值为10～20分，文盲为10～17分，≥80岁为10～18分；重度：MMSE分值<10分即为重度，也可根据临床表现进行判定；（4）参照上述评定，按照国际疾病分类第10版（ICD-10）的诊断标准对初筛的疑似病例进行确诊。选择一般情况相匹配的年龄≥60岁非AD健康者30例为对照组，对照组纳入标准为与病例组同性别、同文化程度、相似生活环境、年龄相当（±3岁）的非AD健康者。两组均需排除其他中枢神经系统疾病和精神疾病，且本人或可靠知情者愿意参与。两组受试者检测前一天都未服用改变神经递质的相关药物，测试当天禁止饮酒。本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 ET检测 所有研究对象于餐后2 h，在安静、清醒、闭目状态下，使用生产的 ML2001型脑电超慢涨落分析仪（北京同仁光电技术公司）采集并分析脑电信号。按照国际标准导联10-20系统，选择FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6共16导，安置头皮电极进行单极引导，以双耳连线（A1+A2）为参考电极，前额正中（PFz）接地保护，记录测试者在正常安静闭眼状态下的脑电信号。采样频率为256 Hz，时间常数0.3 s，放大倍数（2～5）万倍，采集时间为18 min，脑电信号经A/D转换后，应用脑电超慢涨落分析程序自动分析处理。

1.3 统计学处理 所有资料经核实进行统一编码后采用EpiData 3.1软件录入并纠错，AD患者脑内各神经递质水平与MMSE评分的相关性分析用Pearson相关分析。SAS 9.13进行资料的统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组脑内神经递质检测值比较 与对照组相比，病例组脑内GABA、Glu、5-HT和Ach四种神经递质的检测值降低，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；NE和DA二种神经递质检测值与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 AD患者脑内各神经递质水平与MMSE评分的相关性分析 GABA、5-HT和Ach的神经递质水平与MMSE评分均呈正相关，GABA与MMSE评分的相关系数为r=0.422，P<0.05；5-HT与MMSE评分的相关系数为r=0.417，P<0.05；Ach与MMSE评分的相关系数为r=0.450，P<0.05。其余神经递质与MMSE评分未见有明显的相关性，见表2。

3 讨论

神经递质是脑内神经元之间传递信息的物质，是大脑生理功能的基础[12]。本研究结果显示，AD患者脑内γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、5-羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱（Ach）、较健康对照组低。GABA和Glu维持着大脑的兴奋抑制平衡，与大脑的意识、学习、记忆等功能密切相关，GABA不足可能是阿尔茨海默病（Alzheimers Disease，AD）的生理基础之一[13-14]，GABA及其受体改变导致AD患者海马锥体神经元细胞受损[15]，尸检发现AD患者脑内颞叶皮层、枕叶皮层及小脑的GABA含量明显降低[16]。Glu是中枢神经系统中一种最重要的兴奋性神经递质，能够对大脑皮质、海马、丘脑等产生很强的兴奋作用[17]，在学习、记忆、神经元可塑性及大脑发育等方面均起重要作用，脑内Glu水平降低可引起长时程学习和记忆功能减弱。既往研究显示，AD患者脑内Glu传递存在明显障碍，其大脑和海马的Glu水平明显降低[18]。5-HT在中枢神经系统中分布广泛，参与对人类情感、睡眠、食欲、学习和记忆等多种生理功能的调节，既往研究表明，增强5-HT的活性能够改善正常老龄人群和AD患者的记忆，而由5-HT耗竭所引起的脑内5-HT水平下降则损害了他们的记忆[19]。中枢胆碱能系统参与调节哺乳动物的神经元兴奋性、皮质可塑性以及学习记忆过程，与脑认知功能密切相关。早期研究就已发现AD患者有着明显的胆碱能神经元的丧失，包括海马、新皮质在内的多个脑区胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性显著下降，乙酰胆碱酯酶（AchE）活性升高。大量研究证实，AD患者脑内Ach合成及释放均减少，当给予AD患者能够提高脑内Ach的药物时，患者的记忆能力会得到改善[20]。

AD的严重程度可通过MMSE分值的大小来反映，其总分越低表示痴呆的严重程度越重。本研究发现GABA、5-HT和Ach的水平和MMSE评分呈正相关，提示AD患者的痴呆程度越重，GABA、5-HT和Ach的水平越低。未发现Glu神经递质与痴呆严重程度存在明显相关性，有学者研究认为，AD患者脑内Glu过度兴奋，产生毒性反应，引起淀粉样蛋白沉积和tau蛋白的异常表达，形成AD的老年斑样病变等特征性病理改变[21]，所以Glu过低或过高都可能会影响患者的认知功能，Glu神经递质与痴呆严重程度的关系需要进一步实验证实。本实验提示，可以应用脑电超慢涨落分析技术（ET）观察和分析AD患者脑内神经递质的变化情况及其与痴呆严重程度的关系，为AD的诊断、防控和治疗提供有价值的参考。但由于本研究的样本量较小，在今后的研究中应进一步加以验证。

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（收稿日期：2017-02-20） （本文編辑：程旭然）