磷酸西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病疗效及安全性的Meta分析

程 蕊，李 玺

(西安交通大学第二附属医院 老年病科，陕西 西安 710004)

·荟萃分析·

磷酸西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病疗效及安全性的Meta分析

程 蕊，李 玺

(西安交通大学第二附属医院 老年病科，陕西 西安 710004)

目的 系统评价磷酸西格列汀(SITA)联合二甲双胍(MET)治疗2型糖尿病(T2DM)的疗效及安全性。方法 检索中国知网、万方、维普3个中文数据库，PubMed，CochraneLibrary，MEDLINE，等外文数据库。纳入国内外有关SITA+MET与MET单用治疗T2DM的临床随机对照试验。评价纳入研究的方法学质量，提取符合纳入标准的数据，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入20项研究，3 359例患者。Meta分析结果: 与单用MET相比，SITA+MET可明显降低空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、体重指数(BMI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，但升高空腹胰岛素(FINS)两者差异无统计学意义。与单用MET比较，SITA+MET低血糖发生率无明显升高，胃肠道反应发生率则明显降低。结论SITA+MET可明显降低T2DM患者FBG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR水平，低血糖发生率降低，安全性高，胃肠道反应发生率低，患者耐受性更好。

糖尿病，2型；二甲双胍 ；磷酸西格列汀；meta分析

2型糖尿病(T2DM)为糖尿病的一种主要类型，约占糖尿病患者的95%[1]，以胰岛素抵抗为其主要特性；β细胞功能缺陷[2-4]，胰岛α细胞功能异常和胰高血糖素样肽1(GLP-1)分泌缺陷是其发生、发展的重要因素。GLP-1是由空肠和回肠的L细胞释放，以葡萄糖依赖的方式增加β细胞合成胰岛素，增加β细胞对葡萄糖的敏感性，抑制β细胞调亡[5]，并抑制胰岛α细胞胰高糖素分泌，减少肝脏葡萄糖输出。GLP-1使胃排空延迟，增加饱腹感，控制食欲[6]。体内GLP-1产生后可被二肽基肽酶4(DPP-4)迅速降解而失去活性[7]，血浆半衰期不足2分钟。磷酸西格列汀(SITA)为DPP-4抑制剂[8-9]，可与GLP-1竞争结合DPP-4的活性位点，从而发挥抑制GLP-1降解失活的作用。二甲双胍(MET)主要药理作用是通过抑制肝脏葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖[10]。由于T2DM慢性进展性特点，以MET为基础的联合用药在所难免，在MET基础上，联合具有良好平稳降糖作用的药物是临床的迫切需求。本研究通过对国内外文献有关SITA联合MET治疗T2DM的随机对照试验进行系统评价，探讨SITA联合MET的疗效及安全性，旨在为临床合理用药提供科学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①临床随机对照实验、无重复发表、提供结局指标数据、样本量大于20 例[11]。②研究对象：年龄>18岁，以世界卫生组织(WHO)或美国糖尿病学会(ADA)标准确诊为T2DM患者[12]。③干预措施：对照组:MET(500mgtid/1 000mgbid)，观察组:SITA(100mgtid)+MET(500mgtid)，疗程≥8周。④结局指标：主要结局为空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)。次要结局指标为体重指数(BMI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、空腹胰岛素(FINS)。药物不良反应：低血糖、胃肠道反应等。

1.2 检索策略 计算机检索中国知网、万方、维普、PubMed，CochraneLibrary，MEDLINE，检索时限为2007年至今，中文检索词：二甲双胍/格华止，西格列汀/捷诺维，2型糖尿病；英文检索词：mellitus/diabetesmellitus;typeⅡdiabetesmellitus/T2DM/Type2DiabetesMellitus;metformin;sitagliptin/dipeptydilpeptidase-4inhibitor/DPP-4inhibitor;clinicaltrial;randomizedcontrolledtrials/RCT。针对不同数据库相应调整检索策略，检索部分纳入文献的参考文献。

1.3 资料收集 由2位研究者按照纳入标准筛选文献，用事先设计的资料进行表格提取、核对信息[13]，内容包括：纳入研究的一般资料：题目、作者姓名、发表日期和文献来源；纳入研究的基本特征：样本量、研究对象一般情况、干预及对照措施、随访时间；主要结局及次要结局指标中连续性指标的均数和标准差；计算治疗前与治疗后均数的差值(Md=M前-M后)及标准差的差值[Sd2=S前2+S后2-(2×Corr×S前×S后)，Corr=0.5][14]。进行文献质量评价；统计药物不良反应发生情况。

1.4 质量评价 从试验分组是否随机；随机方案是否隐藏；研究对象、方案实施者、结果测量者是否采用盲法；是否报道失访原因与数量；选择性结果报告；其他偏倚7个方面评价文献质量，按照改良Jadad计分标准评估临床试验文献质量。其中随机、分配隐藏和双盲分别占2分，退出与失访占1分，1～3分为低质量，4～7分为高质量[15]。因文献质量参差不齐，部分文献方法学描述不清，Jadad评分较低，可能会影响研究结果及结论，遂剔除Jadad评分<4分的文献[16]。

1.5 统计学方法 使用RevMan5.3软件进行统计学分析，使用InverseVariance法获取均数差(WMD)及95%可信区间(95%CI)，纳入研究异质性评价采用Q检验，I2<50%，P>0.1认为研究间异质性较小，选择固定效应模型；I2≥50%，P≤0.1时查找异质性的原因，选择随机效应模型。生成漏斗图分析是否存在发表偏倚。采用敏感性分析检验结果的稳定性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛检流程 初步检索出相关文献1 117篇，阅读题目及摘要，人工去除重复文献21篇，排除非随机对照试验文献346篇，不符合对照组及观察组处理要求文献584篇；阅读剩余166篇文献全文，排除样本量小于20的文献6篇，未报告相关结果的文献97篇；对剩余的63篇文献进行Jadad评分，排除Jadad<4分的文献43篇，最终纳入20个随机对照研究[17]，见图 1 。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价 纳入20项研究[18-37]，对照组1 492例，观察组1 867例；均对T2DM患者病程、年龄及观察时间3项重要基本资料进行了描述，见表1。对纳入文献从随机化方法、随机化隐藏、盲法、失访与退出、选择性结果报告、其他偏倚7个方面进行评估，见图2。

表1 纳入研究的基本特征与基本情况

注：N：总样本量；C：对照组；T：观察组

图2 纳入研究偏倚风险评估

2.3Meta分析结果

2.3.1FBG20项研究报道了该指标，各研究间存在统计学异质性(I2=90%，P<0.1)，采用随机效应模型进行数据合并，结果显示观察组较对照组可明显降低FBG，见图3。

2.3.2 2hPG19项研究报道了该指标，各研究间存在统计学异质性(I2=83%，P<0.1)，采用随机效应模型进行数据合并，结果显示观察组较对照组可明显降低2hPG，见图4。

2.3.3HbA1c19项研究报道了该指标，各研究间存在统计学异质性(I2=99%，P<0.1)，采用随机效应模型进行数据合并，结果显示观察组较对照组可明显降低HbA1c，见图5。

2.3.4BMI8项研究报道了该指标，各研究间存在统计学异质性(I2=74%，P<0.1)，采用随机效应模型进行数据合并，结果显示观察组较对照组可明显降低BMI，见图6。

2.3.5HOMA-IR8项研究报道了该指标，各研究间存在统计学异质性(I2=71%，P<0.1)，采用随机效应模型进行数据合并，结果显示观察组较对照组可明显降低HOMA-IR，见图7。

图3 2组治疗前与治疗后FBG差值比较

图4 2组治疗前与治疗后2 hPG差值比较

图5 2组治疗前与治疗后HbAlc差值比较

图6 2组治疗前与治疗后BMI差值比较

图7 2组治疗前与治疗后HOMA-IR差值比较

2.3.6FINS7项研究报道了该指标，各研究间存在统计学异质性(I2=82%，P<0.1)，采用随机效应模型进行数据合并，结果显示观察组FINS与对照组比较差异无统计学意义，见图8。

图8 2组治疗前与治疗后FINS差值比较

2.3.7 低血糖发生 13项研究报道了该指标，各研究间统计学异质性小(I2=23%，P>0.1)，采用固定效应模型进行数据合并，结果显示观察组低血糖发生率低，但与对照组比较差异无统计学意义，见图9。

图9 2组低血糖发生比较

2.3.8 胃肠道反应 13项研究报道了该指标，各研究间统计学异质性小(I2=0%，P>0.1)，采用固定效应模型进行数据合并，结果显示观察组较对照组胃肠道反应发生率明显降低，见图10。

图10 2组胃肠道反应比较

2.4 敏感性及发表偏倚 纳入文献时剔除Jadad<4分的研究文献后meta分析结果与未剔除时结果一致，提示研究结果稳定性较好。纳入研究的漏斗图结果显示散点分布左右基本对称，提示本研究发表偏倚较小，见图11。

图11 纳入研究文献发表偏倚漏斗图

3 讨 论

3.1 异质性原因 纳入研究的T2DM患者受社会经济状况、文化背景、饮食结构、生活习惯等因素的影响，患者基线情况存在较大差异；中国T2DM患者人群南北方文化背景、饮食结构、生活习惯等因素差异仍不可忽视；结局指标均为实验室指标，虽测量方便，准确性较好，但测量仪器的系统误差不可避免[38]。本研究最终纳入的12项中文研究均为随机对照试验，但部分中文研究未对随机化隐藏、盲法进行详细描述，文献质量稍低；8项英文研究均为随机对照研究，对随机化序列、随机化隐藏、盲法、失访/退出进行了详细描述，文献质量高。鉴于本研究主要目的为提出对中国广大T2DM患者治疗有帮助的建议，排除大量中文研究后不但导致样本量明显减少，而且减弱了对我国T2DM患者治疗的建议强度，为尽可能保证研究结果的客观真实性，按Jadad≥4分标准纳入了部分中文文献，排除Jadad<4分的文献。

3.2 疗效评价Meta分析结果示在降低FBG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR水平方面，MET+SITA联合应用疗效优于单用MET；但在升高FINS水平方面，MET+SITA联合应用较单用MET无明显优势。

3.3 安全性评价 ①T2DM患者口服药物控制血糖过程中消化道不良反应(恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、便秘)最常见，也常常是患者停药或换药的主要原因，本次meta分析结果显示观察组及对照组胃肠道反应发生率均较低，但观察组更低，给予对症处理或更换为肠溶片后绝大部分患者症状明显缓解或消失，提示联合用药患者耐受性更好。②低血糖反应严重危害患者健康，是临床评价口服降糖药物的一项重要指标，本次meta分析结果显示观察组低血糖发生率较对照组无明显降低，提示联合用药并未增加患者低血糖风险，其临床应用安全性高。③有文献报道SITA是一种安全性及耐受性均较好的降糖药物，应用时偶有轻度的胃肠道反应，但随着用药时间延长，胃肠道反应如恶心、腹泻等症状会逐渐消失[39]。其它次常见不良反应为头痛，少见不良反应有乏力、视物模糊等。也有报道显示SITA有导致急性胰腺炎发生风险[40]，但本次Meta分析所纳入研究均未提及。

3.4 适用性评价SITA+MET较单用MET控制血糖疗效显著，不增加发生胃肠道反应、低血糖的风险，安全性高，适于血糖控制不佳、胰岛功能尚存、有口服药物控制血糖意愿的T2DM患者。SITA应用于中国市场时间较短，价格稍贵，但随着国产药物的研究，不远的将来其价格应会有一个合理定位。本次研究纳入研究大部分为中文文献，研究对象以国内T2DM患者居多，结果适用人群与我国T2DM人群符合。MET主要药理作用是通过抑制肝脏葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖[41]。SITA可抑制DPP-4活性，提高内源性GLP-1水平，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，达到降低血糖的效果。两者联合用药可在药效作用靶点上相互补充增强疗效。体重增加是多数口服降糖药物的一个明显的不良反应，本研究提示：SITA+MET较单用MET降BMI效果显著。尤其适用于体型肥胖的T2DM患者。口服药物较皮下注射胰岛素有操作方便、不易发生低血糖、不增加体重等方面的优势，更易被患者所接受，对胰岛功能尚可患者可优先考虑。

3.5 局限性 目前国内关于SITA+MET的多中心大样本随机对照试验数据尚欠缺，本系统评价所纳入中文文献均为小样本临床试验，多数中文研究Jadad评分处于中等水平；本次研究对结局指标观察时间有限，该联合疗法能否长期控制血糖，减少并发症，最终改善患者生存质量尚需长期随访的大样本随机对照试验予以评价[42]。

SITA与MET联合应用于T2DM患者临床治疗操作方便，控制血糖、减轻体重、降低胰岛素抵抗疗效显著，安全性高，对有口服药物治疗适应症的T2DM患者，在饮食控制及适量运动基础上，可给予SITA与MET联合治疗[43]。

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Efficacyandsafetyofsitagliptincombinedwithmetforminintreatmentoftype2diabetesmellitus:ametaanalysis

ChengRui，LiXi

DepartmentofGeriatrics，theSecondAffiliatedHospitalofXi'anJiaotongUniversity，Xi′an710004，China

LiXi，Email:lixi2100@163.com

ObjectiveToassesstheeffectsandsafetyofsitagliptincombinedwithmetforminintreatingtype2diabetesmellitus(T2DM).MethodsCNKI，Wanfang，VIP，PubMed，CochraneLibrary，MEDLINEandotherforeignlanguagedatabasewereserached.TherandomizedcontrolledstudiesbothathomeandabroadabouttheefficacyandsafetyofsitagliptincombinedwithmetforminandmetforminaloneintreatingT2DMwereenrolledintothisstudy.Themethodologicalvalueoftheincludedstudieswerejudged，thedataconformedtothestandardwereextractedandRevMan5.3softwarewasperformed.ResultsAtotalof20studieswereincluded(n=3 359).ComparedwithMETalone，SITA+METobviouslyreducedthefastingbloodglucose(FBG)，postprandial2hoursbloodglucose(2hPG)，glycosylatedhemoglobin(HbA1c)，bodymassindex(BMI)andinsulinresistanceindex(HOMA-IR)，butnosignificantdifferencewasfoundinfastingplasmainsulin(FINS);SITA+METhadnoobviousincreaseintheincidenceofhypoglycemia，gastrointestinalreactionratewassignificantlyreduced.ConclusionSITA+METcanobviouslyreduceFBG， 2hPG，HbA1c，BMIandHOMA-IRofT2DMpatients，theincidenceofhypoglycemiaislow，soithashighersafetyandlowincidenceofgastrointestinalreaction，thepatientshavebettertolerability.

diabetesmellitus，type2;metformin;sitaglipin;metaanalysis

国家“十一五”科技支撑计划项目(2006BAI02B08)

李玺，Email:lixi2100@163.com

R

A

1004-583X(2017)06-0515-08

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.06.016

2017-01-23 编辑:王秋红