吉非替尼与培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌患者疗效的对比分析

吴礼成 樊哲

1)第三军医大学第三附属医院胸外科 重庆 400042 2)大连医科大学附属第二医院胸外科 大连 116027

·论 著·

吉非替尼与培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌患者疗效的对比分析

吴礼成1)樊哲2)*

1)第三军医大学第三附属医院胸外科 重庆 400042 2)大连医科大学附属第二医院胸外科 大连 116027

目的 综合评价分别应用吉非替尼(gefitinib)与培美曲塞(pemetrexed)两种方案治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床效果。方法 在选定的数据库中使用关键词搜索关于吉非替尼对比培美曲塞两种药物方案治疗晚期NSCLC的文献，提取相关研究数据，采用RevMan5.3软件进行数据分析比较。结果 符合条件的关于吉非替尼对比培美曲塞临床疗效的中英文文献共9个。吉非替尼与培美曲塞治疗晚期NSCLC的有效率的风险比(RR)值为1.00(P=0.99>0.05)，疾病控制率的RR值为0.98(P=0.77>0.05)。结论 吉非替尼与培美曲塞两种方案治疗晚期NSCLC的疗效无统计学差异，但仍需要更多高质量的大规模随机对照研究来进一步研究。

非小细胞肺癌；吉非替尼；培美曲塞；Meta分析

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌全部的80%以上[1]，而多半NSCLC患者确诊时已为不适合手术的晚期患者，一线化疗能延长患者的生存期，改善生存质量，但总有效率仅在30%左右[2]。NSCLC中最常见的组织亚型是腺癌，占总数50%以上[3]。除鳞癌以外的NSCLC使用培美曲塞加铂类化疗的效果好于吉西他滨(Gemcitabine)加铂类化疗的疗效。故如今肺腺癌一线化疗推荐方案为培美曲塞+铂类。吉非替尼是一种肺腺癌分子靶向治疗药物，为表皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors,EGFR-TKI)，通过阻滞细胞增殖信号传导从而抑制肿瘤细胞的生长。部分晚期NSCLC患者以吉非替尼进行治疗可达到持续的客观缓解。因此，我们利用 Meta分析的方法对吉非替尼与培美曲塞两种药物方案治疗晚期NSCLC的临床疗效进行综合定量分析。

1 资料与方法

1.1 材料 以“非小细胞肺癌”、“吉非替尼”、“培美曲塞”为关键词在CNKI、万方以及读秀数据库中检索，以及使用“NSCLC”、“gefitinib”、“pemetrexed”为关键词在PUBMED数据库检索2009-01—2015-12间国内外公开发表的关于吉非替尼和培美曲塞两种方案对比治疗晚期NSCLC患者的相关文献，并最终人工筛选符合条件的文献。

1.2 纳入标准 (1)研究类型：吉非替尼与培美曲塞两种药物方案治疗晚期NSCLC患者的疗效比较。(2)研究对象：①无法行手术治疗的肿瘤分期为Ⅲb～Ⅳ期的晚期或转移性NSCLC患者，已经有组织学或病理学证实。②患者预计生存期大于2个月，且用药前无严重的器官功能障碍。③治疗期间未行其他肿瘤治疗手段和未使用其他抗肿瘤药物。(3)干预措施：吉非替尼与培美曲塞的对比研究，数据可靠且各组中药物使用剂量一致。(4)结局指标：按照WHO抗肿瘤药物近期客观疗效标准，分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)、疾病进展(progressive disease,PD)、有效率(overall response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)。其中ORR=(CR+PR)/总例数，DCR=(CR+PR+SD)/总例数。

1.3 排除标准 下载并阅读相关文献全文，根据上述纳入标准对文献进行综合评价，并筛选出与本次研究相关的实验数据结果。

1.4 提取数据 提取的数据主要包括：第一作者、发表年份、文献来源、完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展、有效率和疾病控制率。

1.5 统计学方法 采用Review Manager(Rev Man)5.3软件进行直接Meta分析。采用风险比(RR)作为效应统计量，计算95%的可信区间(CI)和绘制森林图。同质性较好时(P>0.05且 I2<50%)采用固定效应模型(Fixed effects model)合并效应量，反之用随机效应模型(Random effects model)。以P<0.05为有统计学意义。通过绘制漏斗图来评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献数据 最后共纳入1篇英文文献、8篇中文文献，合计9篇符合要求的研究文献，包含572例患者。其中吉非替尼组共计294例，培美曲塞组共计278例。各文献的基本特征见表1。

表1 所选文献资料基本特征

2.2 吉非替尼与培美曲塞对比治疗非小细胞肺癌Meta分析结果

2.2.1 完全缓解(CR)的Meta分析 通过分析显示，各研究之间不存在异质性(P=0.87>0.05，I2=0%)，故采用固定效应模型分析，合并RR值为1.60(95%CI0.3，8.62)，观察森林图发现菱形处于中间线右侧并与中间线相交。经Z检验，吉非替尼和培美曲塞2组之间的完全缓解率CR无统计学差异(P=0.58>0.05)，见图1。

2.2.2 部分缓解(PR)的Meta分析 分析显示各研究不存在异质性(P=0.09>0.05，I2=42%)，故RR值为0.98(95%CI0.73，1.31)。经Z检验，P=0.88>0.05，因此2组之间的部分缓解率PR无统计学差异，见图2。

2.2.3 病情稳定(SD)的Meta分析 分析显示各研究不存在异质性(P=0.79>0.05，I2=0%)，故RR值为0.97(95%CI0.78，1.20)。经Z检验，P=0.75>0.05，因此2组之间的病情稳定率SD无统计学差异，见图3。

2.2.4 病情进展(PD)的Meta分析 分析显示各研究不存在异质性(P=0.23>0.05，I2=24%)，故RR值为1.00(95%CI0.82，1.23)。经Z检验，P=0.97>0.05，因此2组之间的病情进展率PD无统计学差异，见图4。

2.2.5 有效率(ORR)的Meta分析 分析显示各研究不存在异质性(P=0.11>0.05，I2=38%)，故RR值为1.00(95%CI0.75，1.34)。经Z检验，P=0.99>0.05，因此2组之间的有效率ORR无统计学差异，见图5。

图1 完全缓解(CR)的Meta分析

图2 部分缓解(PR)的Meta分析

图3 病情稳定(SD)的Meta分析

图4 病情进展(PD)的Meta分析

图5 有效率(ORR)的Meta分析

2.2.6 疾病控制率(DCR)的Meta分析 分析显示各研究不存在异质性(P=0.17>0.05，I2=30%)，故RR值为0.98(95%CI0.86，1.12)。经Z检验，P=0.77>0.05，因此2组之间的疾病控制率无统计学差异，见图6。

2.3 发表偏倚 通过绘制漏斗图研究发表偏倚，发现各漏斗图对称，显示不存在发表偏倚。其中有效率ORR的漏斗图，见图7。

图6 疾病控制率(DCR)的Meta分析

图7 有效率ORR的漏斗图

3 讨论

本文采用Meta分析的方法，对国内外吉非替尼和培美曲塞两种方案分别治疗晚期NSCLC的临床研究数据进行了综合分析。结果显示：吉非替尼组与培美曲塞组的有效率ORR和疾病控制率DCR差异均无统计学意义。

吉非替尼是一种肺腺癌分子靶向治疗药物，有临床研究资料证明，部分局部晚期或转移性NSCLC患者以吉非替尼进行治疗可达到持续的客观缓解。通过III期临床研究发现，最有可能受益于吉非替尼的患者为东方人群患者，从未吸烟的患者，或者EGFR基因复制数目高的患者。故现在认为治疗前需检测EGFR 基因突变。Park 等[13]发现吉非替尼对于不适宜化疗以及拒绝化疗的患者，其一线治疗有效率在 6%～60%。而对于亚裔 NSCLC，其有效率>25%，疾病控制率>60%。吉非替尼的不良反应最常见为Ⅰ～Ⅱ级的腹泻和皮疹多在用药1个月内发生，骨髓抑制不良反应明显低于化疗组[14-15]。

培美曲塞是一种叶酸拮抗剂，相比其他传统化疗药物不良反应较轻，它可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶，通过拮抗胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，从而产生抗肿瘤的作用[16]。2015 年美国 NCCN 指南提出对晚期、不可治愈的肺癌，含铂类的化疗方案优于最佳支持治疗，延长中位生存期6～12周，一年生存率提高1倍[17]。2008年FDA批准培美曲塞可与顺铂联用，用以晚期非鳞非小细胞肺癌的一线化疗。有研究结果表明，培美曲塞在腺癌和大细胞癌中的疗效比在鳞癌和小细胞癌中更好。

综上所述，培美曲塞为晚期肺腺癌患者的优先选择，而吉非替尼适用于 EGFR 突变阳性NSCLC患者的一线治疗，其副作用更低但价格更为昂贵。

[1] 吴菲,林国桢,张晋昕,我国恶性肿瘤发病现状及趋势[J].中国肿瘤,2012，21(2):81-85.

[2] 江波，赵金奇，涂长玲，杨梅，等.晚期非小细胞肺癌不同化疗方案的疗效比较[J].实用癌症杂志,2008，23(2)：161-163.

[3] Cancer Genome Atlas Research Network.Comprehensive molecular proling of lung adenocarcinoma[J].Nature，2014，511:543-50.

[4] 王美清，何立香，彭大为，等.培美曲塞与吉非替尼二线治疗晚期NSCLC的对比研究[J].中国热带医学,2012.12(11):1 361-1 363

[5] Hong,J.,et al.,Pemetrexed versus gefitinib versus erlotinib in previously treated patients with non-small cell lung cancer[J].Korean J Intern Med,2010，25(3):294-300.

[6] 顾亮,赵恬,钦光跃,吉非替尼对比培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中国临床药理学与治疗学,2012，17(5):569-573.

[7] 刘文霞,培美曲塞对比吉非替尼二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].广西医科大学,2011.

[8] 张静，刘素勤，张洁，等.晚期非小细胞肺癌二线治疗不同方案的疗效及成本效益分析[J].临床肿瘤学杂志,2012,17(10):908-911.

[9] 吴庭安,吉非替尼与培美曲塞治疗NSCLC脑转移的疗效比较[J].中国现代医药杂志,2010,12(6):30-32.

[10]刘丽英,王小倩,岳寒,培美曲塞与吉非替尼治疗老年晚期肺腺癌临床观察[J].中国卫生标准管理,2015(16):111-113.

[11]赵利红，汪海岩，张德芳,培美曲塞与吉非替尼二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床对比分析[J].中国肿瘤临床与康复,2013，20(11):1 235-1 238.

[12]张宇卉,王海宾.吉非替尼和培美曲塞治疗晚期复发非小细胞肺癌的临床研究[J].临床合理用药杂志,2009,2(18):14-16.

[13]K,P.and G.K.,A review of the benefit-risk profile of gefitinib in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].Current Medical Research and Opinion,2006(3):561-573.

[14]林迦勒，叶晓兰.66例吉非替尼不良反应报告分析[J].药物流行病学杂志，2012，21(10)：488-490.

[15]洪滨，王婉茹，马业罡.吉非替尼靶向治疗NSCLC的有效性和安全性研究[J].疑难病杂志,2012，11(10)：760-761.

[16]陈闪闪，冯奉仪.培美曲塞在非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J].肿瘤学杂志,2007，13(1)：22-26.

[17]2015美国国家综合癌症网络(NCCN)指南：肺癌的全身治疗[J].中国全科医学,2015,18(18)：2 126.

(收稿2016-07-05)

Comparison of Efficacy of Gefitinib and Pemetrexed in Patients with Non-small Cell Lung Cancer

WuLicheng,FanZhe.
DepartmentofThoracicSurgery，ThirdAffiliatedHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,ChongqingDapingHospital,Chongqing400042China.DepartmentofThoracicSurgery,TheSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China

Objective To systematically evaluate the efficacy of gefitinib and pemetrexed in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods The related literature concerning the clinical trials of gefitinib and pemetrexed in the treatment of non-small cell lung cancer published both in the domestic area and overseas literature.Meta analysis of the selected literature was conducted by means of Review Manager 5.3 software.Results A total of 9 clinical trials were included in our study.The risk rate (RR) of ge fitinib and pemetreted treating NSCLC is 1.00 (P=0.99>0.55)，RR of disease controlo rate is 0.98(P=0.77>0.05).Conclusion No profound significant differences were found in efficacy between gefitinib and pemetrexed in patients with NSCLC.However,the More higher quality studies are needed to further prove the results.

Gefitinib;Pemetrexed;Non-small Cell Lung Cancer;Meta analysis

R734.2

B

1077-8991(2017)03-0001-05

*通讯作者：樊哲,大连医科大学附属第二医院胸外科 邮编:116027