围绝经期2型糖尿病骨质疏松症治疗中胰岛素与阿仑膦酸钠的联合应用效果观察

刘君英，阎德文，邓建新，柴杰，陈泽龙，吕凌波，欧慧婷

(深圳市第二人民医院，广东深圳518035)

围绝经期2型糖尿病骨质疏松症治疗中胰岛素与阿仑膦酸钠的联合应用效果观察

刘君英，阎德文，邓建新，柴杰，陈泽龙，吕凌波，欧慧婷

(深圳市第二人民医院，广东深圳518035)

目的 观察围绝经期2型糖尿病骨质疏松症治疗中胰岛素与阿仑膦酸钠的联合应用效果。方法 168例围绝经期2型糖尿病骨质疏松症患者，随机分为胰岛素+ 阿仑膦酸钠组、胰岛素组、阿仑膦酸钠组、对照组，每组42例。各组均口服骨化三醇胶丸0.25 μg+碳酸钙D3 600 mg+二甲双胍1 500 mg/d口服，1次/d。胰岛素+ 阿仑膦酸钠组，胰岛素0.5 IU/(kg.d)皮下注射，2次/d，口服阿仑膦酸钠70 mg，1次/周；胰岛素组使用胰岛素早晚餐前皮下注射，剂量为0.5 IU/(kg.d)；阿仑膦酸钠组口服阿仑膦酸钠70 mg，1次/周。共治疗12个月。治疗前、后采用测定各组腰椎和全髋骨密度(BMD)。治疗前、后抽取各组空腹静脉血5 mL，采用自动生化分析仪检测空腹血糖，采用美国RAD 公司试剂盒检测糖化血红蛋白(HbA1c)，采用ELISA法检测血清骨保护素(OPG)，采用酶联免疫法检测Ⅰ型胶原C端肽(CTX)。结果 与治疗前比较，治疗后胰岛素+阿仑膦酸钠组腰椎、全髋BMD 增加(P均<0.05)；与胰岛素组、阿仑膦酸钠组、对照组治疗后比较，胰岛素+阿仑膦酸钠组腰椎、全髋BMD 增加(P均<0.05)。与治疗前比较，治疗后各组空腹血糖、HbA1c均降低(P均<0.05)。与治疗前比较，治疗后胰岛素+阿仑膦酸钠组血清OPG水平升高、CTX水平降低(P均<0.05)；与胰岛素组、阿仑膦酸钠组、对照组治疗后比较，胰岛素+阿仑膦酸钠组OPG水平升高、CTX水平降低(P均<0.05)。结论 围绝经期2型糖尿病骨质疏松症治疗中胰岛素与阿仑膦酸钠的联合应用效果较好。

骨质疏松症；糖尿病性骨质疏松症；胰岛素；阿仑膦酸钠

糖尿病发病率逐年上升。女性人群骨质疏松症发病率明显高于男性，以围绝经期和绝经后女性更为明显。研究[1, 2]认为绝经后雌激素缺乏是导致骨质疏松症的首要因素。雌激素可有效预防绝经期妇女骨量丢失，但却无法使患者骨量恢复至绝经前水平[3, 4]。糖尿病性骨质疏松症(DOP)是由于糖尿病患者胰岛素绝对或相对缺乏，引起糖、脂肪、蛋白质及水电解质等一系列代谢紊乱而导致骨量减少和骨微细结构破坏，骨强度降低，骨脆性增加的一种全身代谢性疾病。早期预防骨质疏松症对围绝经期2 型糖尿病患者具有重要临床意义。阿仑膦酸钠是第三代二膦酸盐类药物(BP)，多用于老年或绝经后骨质疏松症患者的治疗，胰岛素则是糖尿病的经典治疗药物。目前关于胰岛素联合阿仑膦酸钠治疗围绝经期2型糖尿病性骨质疏松症的相关报道较少。本研究观察了围绝经期2型糖尿病骨质疏松症治疗中胰岛素与阿仑膦酸钠的联合应用效果，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月～2016年1 月间在本院内分泌科就诊的糖尿病性骨质疏松症患者168例，年龄45～55(52.5±1.8) 岁， BMI 为(23.4±3.9)kg/m2；骨质量(BMD)为(0.82±0.05) g/cm2；均符合世界卫生组织(WHO) 制定T2DM诊断标准( 1999年版)， BMD，SD≤-2.5即可诊断为骨质疏松。排除标准: 影响脂代谢及骨代谢疾病患者，如甲状腺疾病、恶性肿瘤患者；长期服用其他影响骨代谢药物；先天性和获得性骨代谢障碍疾病；子宫切除患者；合并严重的心、肝、肺、脑疾病；合并严重的并发症如糖尿病足、糖尿病肾病Ⅳ期以上及糖尿病视网膜病变Ⅳ期以上；合并影响骨代谢的疾病如性腺、肾上腺、甲状腺等；合并影响钙和维生素D 吸收的肾脏及肠道疾病。168例患者随机分为胰岛素+ 阿仑膦酸钠组、胰岛素组、阿仑膦酸钠组、对照组，每组42例。各组年龄、身高、BMI、BMD等临床资料具有可比性。

1.2 治疗方法 各组均予骨化三醇胶丸0.25 μg+碳酸钙D3 600 mg+二甲双胍1 500 mg口服，1次/d。在此基础上胰岛素+ 阿仑膦酸钠组采用胰岛素0.5 IU/(kg·d)皮下注射，2次/d，口服阿仑膦酸钠70 mg，1次/周；胰岛素组使用胰岛素早晚餐前皮下注射，剂量为0.5 IU/(kg·d)逐渐调整剂量；阿仑膦酸钠组口服阿仑膦酸钠70 mg，1次/周。共治疗12个月。

1.3 观察指标及方法 分别于治疗前、后采用美国Hologic公司生产的QDR-4500W 型双能X线骨密度仪(DXA)测定各组腰椎及全髋BMD。治疗前、后抽取各组空腹静脉血5 mL，采用自动生化分析仪检测空腹血糖，采用美国RAD 公司试剂盒检测糖化血红蛋白(HbA1c)，采用ELISA法检测血清骨保护素(OPG)，采用酶联免疫法检测血清Ⅰ型胶原C端肽(CTX)。观察治疗中各组药物不良反应发生情况。

2 结果

治疗前后各组腰椎及全髋BMD比较见表1。

表1 治疗前后各组腰椎及全髋BMD比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与阿仑膦酸钠组、胰岛素组、对照组治疗后比较，#P<0.05。

治疗前后各组空腹血糖、HbA1c比较见表2。

治疗前后各组血清OPG、CTX水平比较见表3。

治疗过程中各组均未出现明显不良反应及并发症。阿仑膦酸钠组和胰岛素+阿仑膦酸钠组少数患者于治疗初期出现胃部轻微不适，但均可耐受，症状随疗程延长逐渐消失。

表2 治疗前后各组空腹血糖、HbA1c比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05。

表3 治疗前后各组血清OPG、CTX水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与阿仑膦酸钠组、胰岛素组、对照组治疗后比较，#P<0.05。

3 讨论

糖尿病是一种全身代谢性疾病，其引起的并发症几乎累及机体各个组织，其中糖尿病性骨质疏松症是糖尿病的慢性并发症之一[5]。糖尿病合并骨质疏松症是由于糖尿病患者胰岛素绝对或相对缺乏，引起机体糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，钙、磷、镁等元素代谢障碍而导致骨组织骨量减少的一种代谢性疾病，目前其发生的具体机制尚不明确。围绝经期骨质疏松症，是由于雌激素水平下降导致骨量减少及骨组织结构变化，使骨脆性增高易于骨折。围绝经期2型糖尿病(T2DM)患者受糖尿病病程、血糖、胰岛素、雌激素等多种因素共同作用影响骨代谢，导致骨量下降[6]。目前近年随我国步入老龄化社会，围绝经期T2DM患者所占比例逐年升高。既往研究发现，围绝经期、T2DM均为骨质疏松症的危险因素[7]。

高血糖可直接抑制成骨细胞的骨形成，同时促进破骨细胞的骨吸收[8～10]，而胰岛素、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子可阻止成骨细胞凋亡[11]。此外，胰岛素还具有增加细胞增殖、诱导分化的成骨作用[12]，胰岛素可促进PTH、1,25(OH)2D3及胰岛素样生长因子(IGF)-1对成骨细胞的作用，使其活性增高、自身分化成熟，而胰岛素缺乏时，成骨细胞对PTH 及1,25(OH)2D3的敏感性降低，致使成骨细胞活性降低，骨形成减少[13]。

BP类药物可通过诱导成骨细胞分泌抑制因子间接抑制骨吸收而增加骨密度，所以BP类药物常用于治疗一些骨吸收亢进的疾病如绝经后骨质疏松症(PMOP) 、Paget 病等[14]。本研究的目的就是观察胰岛素和阿仑膦酸钠二者联用对围绝经期糖尿病性骨质疏松症BMD 及骨转换指标的影响。阿仑膦酸钠常用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤并发的高钙血症、溶骨性癌转移导致的骨痛及Paget 病。其是第3代磷酸盐胫骨吸收抑制剂，主要沉积在骨吸收部位的破骨细胞内，被吸收到破骨细胞表面的量比在成骨细胞表面的量大10倍。药物与骨中的羟磷灰石结合，不干扰破骨细胞的聚集和附着，但抑制破骨细胞的活性和释放H+能力。另外一方面阿仑膦酸钠可作用于破骨细胞，抑制其产生破骨细胞活化因子，减少活性破骨细胞的数量，使骨转换降低，减少骨重建点，防止骨质溶解，增加骨密度。

OPG是肿瘤坏死因子受体家族的新成员，也被成为破骨细胞抑制因子。人类OPG基因位于染色体8q23～24，为一种可溶性的分泌型糖蛋白。OPG表达于肝、心、肺、肾、胃、小肠、皮肤、脑、脊髓等多种组织。研究发现绝经后妇女血清OPG水平随着年龄的增加而增加，推测雌激素缺乏时破骨细胞功能活跃，骨吸收增加，骨丢失加快，刺激机体代偿性骨形成增加，血清OPG水平审稿。OPG可反映骨代谢水平， OPG降低表示骨形成减少。中国老年学学会骨质疏松委员会将其作为骨形成标志物。CTX是骨中Ⅰ型胶原降解标志物，其水平反映了破骨细胞骨吸收活性，是以破骨细胞活性显著增强为特点的代谢性骨病的有效标志物。在本研究中，胰岛素、阿仑膦酸钠单独治疗组患者的BMD和骨转换指标均与治疗前比较无明显变化，说明仅仅依靠单纯控制血糖、基础补钙或抑制骨吸收治疗来提高BMD效果不佳。本研究发现，与治疗前比较，治疗后胰岛素+阿仑膦酸钠组血清OPG水平升高、CTX水平降低；与胰岛素组、阿仑膦酸钠组、对照组治疗后比较，胰岛素+阿仑膦酸钠组OPG水平升高、CTX水平降低，说明胰岛素+阿仑膦酸钠辅助治疗的患者血清OPG水平升高，间接反映骨转换增加，骨吸收大于骨形成，骨重建平衡。

综上所述，胰岛素联合阿仑膦酸钠辅助治疗围绝经期2型糖尿病性骨质疏松症效果较好。

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