阿替普酶治疗急性脑梗死出现多脏器功能损伤1例报道

郭 颖

阿替普酶治疗急性脑梗死出现多脏器功能损伤1例报道

郭 颖

急性脑梗死；多脏器功能损伤；阿替普酶；心肌酶

急性缺血性脑卒中是一种高发病率、高死亡率、高致残率疾病，目前国际公认的最有效的治疗方法为静脉溶栓治疗，指南特别推荐重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)作为首选溶栓药物。1995年由美国国立神经病与中风研究所主持的一个具有里程碑意义的临床试验——重组组织型纤溶酶原激活剂治疗脑卒中试验，结果提示急性缺血性脑卒中病人起病3 h内用rt-PA治疗，在3个月时至少30%的病人没有残疾或仅有轻微的残疾，而病死率没有变化[1]。随着rt-PA治疗急性缺血性脑卒中广泛应用，其有效性已被临床证实，但其安全性方面，受到最多关注的为出血发生，其余不良反应报道较少。笔者在临床应用中观察到1例rt-PA溶栓后出现多脏器功能损伤病人，带来了更多rt-PA安全性的思考。

1 资 料

病人，女性，68岁，主因“右肢活动不利伴言语不利2 h”入院。既往脑梗死病史，遗留右眼右侧视野缺损，认知功能减低；冠心病冠脉搭桥术后、高血压病、糖尿病、痛风病史。既往用药史不详。入院查体：体温 36.7℃，心率(P)88次/min，呼吸(R)18次/min，血压(BP)170/90 mmHg。神志清楚，精神可，言语欠流利，高级神经功能减退，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，光反应灵敏，眼球居中，眼动自如，未见眼震，右眼右侧视野缺损，双侧面纹对称，口角不偏，伸舌居中，余颅神经检查不合作，颈软，左肢肌力Ⅴ级，右肢肌力0级，右侧肌张力减低，腱反射(++)，右侧巴氏征(+)，感觉及共济检查不合作。美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分：13分。查头CT示：左额颞略低密度影，考虑缺血性病变，脑梗死可能性大。予注射用阿替普酶(爱通立)0.9 mg/kg溶栓治疗。溶栓后查体：T36.8℃，P 92次/min，R 19次/min，BP 155/80 mmHg。神志清楚，精神可，言语欠流利，高级神经功能减退，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，光反应灵敏，眼球居中，眼动自如，未见眼震，右眼右侧视野缺损，双侧面纹对称，口角不偏，伸舌居中，余颅神经检查不合作，颈软，左肢肌力Ⅴ级，右肢肌力Ⅴ-级，肌张力正常，腱反射(++)，双侧巴氏征(-)，感觉及共济检查不合作。病人溶栓后右肢肌力较前明显改善，NIHSS评分：5分。于溶栓后第2天出现肝功能、肾功能、心肌酶异常，谷丙转氨酶(ALT)、谷氨酰氨基转移酶(GGT)、谷草转氨酸(AST)、心肌磷酸激酶同工酶(CKMB)、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、α-羟丁氨酸脱氢酶(HBDH)均升高至正常上限10倍以上，肌酐(Cr)在正常上限2倍，无发热、皮疹、黄疸、恶心呕吐、血尿、肌痛等相关临床症状。此外，病人异常化验指标还有肿瘤标志物CA199 >700 U/mL，影像学检查未见肿瘤征象，免疫全项提示Ig E及补体C3轻度升高。予保肝降酶、营养心肌治疗后上述指标逐渐回落，于治疗10 d后基本恢复正常水平。

表1 病人部分检验指标

2 讨 论

rt-PA是通过DNA 重组技术经体外人工合成的生物制剂，具有纤维蛋白特异性，即仅与血栓中的纤维蛋白结合，而对血液中的纤维蛋白原无明显纤溶作用，不产生全身纤溶，具有选择性结合、溶解血栓框架纤维蛋白，使血栓溶解、血管再通、血流恢复，改善缺血半暗带低灌注状态，促进神经功能的恢复[2]。因此，实现血管再通、准确评价血管状态对急性缺血性卒中治疗及预后评价有重要意义。

rt-PA最常见的不良反应为出血，其次有报道的不良反应包括过敏、心脏事件、胃肠道症状等，目前尚未见到关于多脏器损伤的报道，本临床病例于溶栓治疗后神经功能缺损得到明显改善，但出现多脏器功能损伤，主要表现为生化指标异常而无明显临床症状，其中肝酶、肌酶升高尤为显著，分析其原因可能有以下几方面。

2.1 免疫应激反应 rt-PA主要经肝脏代谢，肝脏由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所致的疾病称为药物性肝损伤。临床上可表现为各种急慢性肝病，临床症状无特异性，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命。

在我国，已上市应用的化合性或生物性药物中，有1 100种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能[3]。药物性肝损伤可分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致，后者根据其发病机制又可以分为代谢异常和过敏反应两类。药物引起肝功能异常的机制主要包括细胞膜破坏、胆汁郁积、CYP450激活产生的代谢产物造成的损伤、形成靶抗原激活免疫反应、TNFα激活诱导细胞凋亡和线粒体损伤等。

老年人的心、肝、肾等主要器官功能衰退，使药物在体内代谢和排泄速度降低，半衰期延长，血药浓度增高而易出现药物不良反应[4]。有报道认为我国老年人群中药物性肝损伤占肝病的比例高达20%，老年人因急性肝病入院的病人中40%为药物性肝病[5]。老年人肝脏代谢功能随年龄增加而减退，年龄>70岁健康志愿者细胞色素P450酶系统活性约降低35%。研究发现，肝脏体积随着年龄增加而减小，女性尤其明显，而肝脏血流量随肝脏体积减小也降低，导致肝脏生理功能减退。干细胞超微结构研究显示，老年人干细胞脂肪变性明增加，线粒体减少，提示肝脏抗氧化应激能力减退。该病例为老年女性病人，既往多种慢性疾病，用药史不详，不除外年龄及长期用药因素造成肝脏代谢功能减退情况，在急性应激状态下出现急性肝损害变现。

2.2 肿瘤 肿瘤普遍存在于免疫功能低下甚至免疫功能紊乱情况病人，其病理生理基础为急性应激情况下出现多脏器功能受损创造了条件。该病人入院后查肿瘤标志物明显升高，常规检查未发现明显肿瘤迹象，且因病人家属拒绝就此进一步深入检查，故无法明确诊断。

2.3 多种药物联合应用 病人既往多种疾病，治疗上除给予抗凝、清除氧自由基、调脂稳定斑块、营养脑细胞等针对急性脑梗死用药外，尚需给予控制血糖、营养心肌改善心脏供血、降尿酸等治疗，多种药物联合应用增加了发生药物不良反应概率。病人应用阿替普酶后出现多脏器生化指标异常的原因尚不明确，且病人出现一过性多脏器功能异常是否与应用阿替普酶有相关性也需进一步研究证实，该病例再次提醒临床医生应多加关注用药安全性。因阿替普酶代谢清除快，血浆半衰期为4 min～6 min，故该病人多脏器功能得以很快修复，未造成严重不良后果。

[1] Robinson T，Zaheer Z，Mistri AK．Thrombolysis in acute 1schaemic stroke：an update[J]．Ther Adv Chronic Dis，2011，2：119-131.

[2] Chen B， Cheng Q， Yang K，et al. Thrombin mediates severe neurovascular injury during ischemia[J]. Stroke， 2010， 41：2348-2352.

[3] Larrey D．Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions afecting the liver[J]. Semin Liver Dis， 2002，22(2)：145-155.

[4] 王晓瑜，程能能.163例严重药物性肝损害不良反应报告分析[J].上海医药，2014，3(5)：35-38.

[5] 刘玉兰，王晶桐.老年人药物性肝损害的诊治[J].中华老年医学杂志，2009，28(4)：274-275.

(本文编辑王雅洁)

天津市南开医院(天津 300100)，E-mail：nkwinnie@126.com

引用信息：郭颖.阿替普酶治疗急性脑梗死出现多脏器功能损伤1例报道[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(9)：1151-1152.

R743.3 R255.2

C

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.09.048

1672-1349(2017)09-1151-02

2016-03-01)