小细胞肺癌预后因子的研究进展

王洪玲+++李琳++王键玮+++喻昌利

[摘要] 肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。而小细胞肺癌死亡率极高，预后极差。年龄、吸烟史、肿瘤分期、有无转移、对化疗及放疗的敏感性均影响小细胞肺癌的预后。本文主要综述了近些年来对小细胞肺癌预后影响因素的研究，包括炎性细胞因子、肿瘤标志物、基因表达和循环肿瘤细胞。得出结论上述因素水平高低影响或可能影响小细胞肺癌患者的预后，对预测患者的生存具有重要意义。

[关键词] 小细胞肺癌；预后；炎性细胞因子；肿瘤标志物；基因；循环肿瘤细胞

[中图分类号] R734 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）04（c）-0056-04

[Abstract] Lung cancer persists throughout the China as the disease of the highest incidence rates and mortalities， endangers the human of hunman being. And small cell lung cancer has a high mortality and dismal prognosis. Age， smoking history， tumor stage， metastasis， and sensitivity to chemotherapy and radiotherapy are associated with the prognosis of small cell lung cancer. This paper summarizes the study of the factors affecting the prognosis of small cell lung cancer in recent years， including the inflammatory factors， some of the markers and gene expression and circulating tumor cells. It is concluded that the above factors may affect the prognosis of small cell lung cancer. The result of the above factors has an important significance to predict the survival of small cell lung cancer.

[Key words] Small cell lung cancer； Prognosis； Inflammatory factor； Marker； Gene； Circulating tumor cells

肺癌可分為小细胞肺癌（SCLC）及非小细胞肺癌（NSCLC）。其中小细胞肺癌以分化低、恶性程度高、转移早为特点[1]，治疗进展较慢，仍以化疗和放疗为主要治疗手段，只有2%～5%的局限期患者可行手术治疗。虽然小细胞肺癌对化疗和放疗敏感，但易复发，与非小细胞肺癌相比，预后差，5年生存率仅为1%～2%[2]。目前已经被证实小细胞肺癌的预后与年龄、吸烟、分期、治疗方案及有无转移相关[3]。除上述常见因素外，发现多种因子可能与小细胞肺癌预后相关，如C-反应蛋白（CRP）、中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR）、血小板淋巴细胞比值（PLR）、癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、嗜铬蛋白A（CgA）、突触素（Syn）、微小RNA（miRNA）与循环肿瘤细胞（CTC）等。找到能预测小细胞肺癌的预后因素，对指导临床治疗具有重要意义。

1 炎性细胞因子

近些年国内外研究证实肿瘤的发生、发展与慢性炎症有关，慢性炎症刺激引起机体微环境的转变，形成一个有利于肿瘤发生的环境，小细胞肺癌也不例外[4-5]。

1.1 C-反应蛋白

CRP是一种急性时相反应蛋白，是炎症反应最灵敏的指标。已有研究表明CRP升高与肿瘤不良预后相关[6-8]。基于以上研究，我国孙秀娥等[9]将CRP用于小细胞肺癌的预后研究中，通过对86例小细胞肺癌患者治疗前血清CRP水平的测定，以10 mg/L为界，发现CRP < 10 mg/L组的中位生存期为15.43个月，CRP ≥ 10 mg/L组的中位生存期为9.20个月，两组生存期差异有统计学意义（P < 0.05）。提示CRP升高可能是影响小细胞肺癌患者预后的危险因素。

1.2 中性粒细胞淋巴细胞比值

NLR是反映中性粒细胞和淋巴细胞在机体中的变化，在机体中高中性粒细胞和低淋巴细胞的状态会降低淋巴细胞介导的抗肿瘤反应，促进肿瘤生长，影响患者的预后。国外有研究证实NLR与多种实体肿瘤[10-14]的预后相关，术前高NLR提示肿瘤恶性程度高、预后差。Kang等[15]收集187例小细胞肺癌患者的临床资料，探讨NLR、PLR与小细胞肺癌预后之间的关系。结果显示初诊时高NLR组小细胞肺癌患者总生存期中位数、无进展生存期中位数均小于低NLR组。并且在初诊及化疗后高NLR组较低NLR组OS及PFS明显缩短。提示NLR是小细胞肺癌独立的预后风险因素。国内黄燚等[16]对112例未经治疗小细胞肺癌患者初次诊断时NLR值及临床资料进行分析，得出了一致的结论。对于NLR在小细胞肺癌预后中的临床意义仍需进一步探讨和研究。

1.3 血小板淋巴细胞比值

PLR也是机体内炎症反应的重要指标，在肿瘤组织血管中血小板释放促进肿瘤细胞增殖与分化的细胞因子，并且可与肿瘤细胞、血管内皮细胞形成血小板-癌细胞复合体，加速癌细胞的侵袭和转移。因此PLR也被用于多种恶性肿瘤的预后研究[17-20]。Liu等[21]回顾性分析210例非小细胞肺癌患者化疗前PLR与一线化疗效果及预后之间的关系，结果显示PLR水平≥152.6是一线化疗的独立危险因素，且单因素和多因素分析表明高水平的PLR会导致非小细胞肺癌患者预后不良。Kang等[15]对PLR与小细胞肺癌预后的关系进行研究，结果表明PLR与临床分期及疾病进展相关，与整体OS无明显相关性。但在局限期患者中高PLR组中位生存期小于低PLR组，说明高PLR在局限期小细胞肺癌预示不良的预后。

2 肿瘤标志物

肿瘤标志物是在癌变发生和增殖过程中由肿瘤细胞产生并分泌的化学物质，它们以抗原、酶、激素或代谢产物的形式存在于肿瘤细胞或宿主体液中。它们的存在或量变可以反映出肿瘤的性质、肿瘤组织的发生、细胞的分化及功能。高水平的肿瘤标志物的表达，往往提示较差的预后。

2.1 神经元特异性烯醇化酶

NSE存在于神经组织和神经内分泌组织中，是一种参与糖酵解途径的烯醇化酶。小细胞肺癌NSE的含量是正常肺组织的3～35倍。Shibayama等[22]评估NSE和胃泌素释放肽前体（ProGRP）对小细胞肺癌诊断及预后的临床价值，化疗前高水平NSE的患者完全缓解率明显低于正常水平NSE的患者，预后差。多因素分析结果显示，NSE水平的高低对小细胞肺癌生存影响比ProGRP更大。说明NSE是小细胞肺癌预后的独立的危险因素，这与Niho等[23]研究结果一致。

2.2 嗜铬蛋白A

CgA是存在于正常神经内分泌囊泡的蛋白质，是传统的神经内分泌标志物。张雯雯等[24]研究发现CgA蛋白在小细胞肺癌、非小细胞肺癌及正常组织中表达的阳性率比较，差异均无统计学意义，但CgA基因在小细胞肺癌中的阳性率与非小细胞肺癌及正常对照组织比较差异有统计学意义，并且CgA基因在广泛期小细胞肺癌和发生淋巴结转移的患者中阳性率明显高于局限期小细胞肺癌和未发生淋巴结转移的患者，说明CgA基因检测有助于小细胞肺癌分期，并可能预测小细胞肺癌的预后。国外Petrovi■等[25]研究97例SCLC患者与循环神经内分泌标志物CgA、ProGRP、NSE的關系，血清CgA > 56 ng/mL，Pro GRP > 58 pg/mL，NSE > 19 ng/mL的小细胞肺癌患者生存期短，预后差。

2.3 突触素

Syn是一种位于胞浆突触前囊泡内的糖蛋白，是最常用于诊断小细胞肺癌的特异性标志物。高福平等[26]研究发现Syn在小细胞癌中的表达为90%，在非小细胞肺癌中的表达为32.5%，差异高度有统计学意义（P < 0.01）。万辉等[27]的研究发现在43例小细胞肺癌病例中Syn表达率为93.0%，Syn是诊断小细胞肺癌的可靠指标。但目前尚未明确Syn是否与小细胞肺癌预后相关。

2.4 增殖细胞核抗原

Ki-67是一种与细胞增殖特异性相关的核抗原，主要用于判断细胞增殖活性。国内外大量文献证明Ki-67基因的高表达与多种肿瘤预后密切相关[28-32]。对于Ki-67与小细胞肺癌，有的学者认为Ki-67可以作为预测小细胞肺癌细胞增殖、转移及预后的指标[33]，有的持反对意见[34-35]。因此Ki-67能否作为预测SCLC预后的因子有待于进一步探讨。

3 基因方面

目前人们正在探索从基因学方面对小细胞肺癌进行研究。miRNA是近年来发现的一类长19～22个核苷酸非蛋白编码的单链RNA，在转录或转录后水平调节mRNA的表达。研究证实在正常人的血清中miRNA的表达基本一致，当机体发生癌变时其表达会有明显不同。

Miko等[36]发现miRNA-126在大部分SCLC呈低表达，而高表达的miRNA-126可以通过延长H69细胞的G1时程，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。Mancuso等[37]采集50例小细胞肺癌患者的肿瘤细胞为标本对3-miRNA面板进行研究，发现单因素分析和多因素分析均表明3-miRNA面板低水平表达的患者生存期较高水平表达长，可预测SCLC的预后。Zhou等[38]发现miRNA-184可抑制SCLC的转移，而miRNA-574-5p则促进SCLC的转移，并且证实miRNA-574-5p是小细胞肺癌预后的独立危险因素。虽然目前已经证实一些miRNA可以作为小细胞肺癌诊断、治疗和预后的标志物，但仍需更详尽的研究。

4 循环肿瘤细胞

CTC是由原发灶或转移灶脱落后释放进入外周血循环的一类肿瘤细胞[39]。对于无法取得癌实体组织的患者，在外周血中检测到肿瘤细胞预示着有可能发生肿瘤转移。近年来国内外关于CTC与小细胞肺癌关系的研究越来越多，为CTC在小细胞肺癌的诊断、治疗及预后的应用提供了依据。温坚等[40]对64例SCLC患者（观察组）及同期60例非肺结核良性肿瘤患者（对照组）外周血CTC表达进行研究，发现观察组外周血CTC ≥ 1、5、10、50的阳性率显著大于对照组（P < 0.05），且SCLC患者中广泛期患者外周血CTC ≥ 1、5、10、50的阳性率显著大于局限期患者（P < 0.05）。这与之前Hou等[41]的研究一致，即CTC计数会随着肿瘤分期的增加而明显增加，外周血CTC计数广泛期明显高于局限期。此外还得出CTC > 300/7.5 mL血液SCLC患者的中位生存期为134 d，CTC < 2/7.5 mL血液SCLC患者的中位生存期为443 d；经过1个疗程一线化疗后大多数患者出现CTC含量下降，在22天时阳性率由80%降至60%。这说明CTC不仅可以反映SCLC患者的分期和评估化疗方案疗效，还可以预测患者的生存期。

目前小细胞肺癌确切的发病机制尚不明确，但预后与多种因素相关。通过对影响预后的因素进行分析、确认及验证，有利于临床医生更详尽地了解小细胞肺癌发生、发展和转移的机制，通过多点位对小细胞肺癌进行干预，更准确的评估患者病情，鉴别高风险人群，针对不同患者制订出个性化治疗方案，延长患者生命，提高患者生存率和生活质量。

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（收稿日期：2016-11-28 本文编辑：李岳泽）