低分子肝素钙联合五水头孢唑林钠治疗儿童急性肾炎的效果观察

赵波

[摘要] 目的 研究低分子肝素钙联合五水头孢唑林钠治疗儿童急性肾炎的效果。 方法 选取昆明市儿童医院肾内科2014年3月～2016年3月收治的急性肾炎患儿60例，采用随机数字表法将其分为对照组与观察组。两组患儿均卧床休息，适当限制水和盐的摄入，饮食以易消化、低盐、低蛋白为主。对照组给予五水头孢唑林钠50 mg/kg静脉滴注，1次/d，连续10 d为1个疗程。观察组在对照组治疗的基础上给予低分子肝素钙100 U/（kg·d），皮下注射，连续10 d为1个疗程。两组均观察1个疗程。比较两组尿白蛋白（Alb）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）、血清D-二聚体（D-D）和血栓调节蛋白（TM）水平的变化情况，观察两组疗效及不良反应发生情况。 结果 观察组总有效率（93.4%）显著高于对照组（79.9%），差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，两组尿Alb、β2-MG、血清D-D和TM均较治疗前显著下降（P < 0.05），且观察组下降更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 低分子肝素钙联合五水头孢唑林钠治疗儿童急性肾炎是安全有效的。

[关键词] 五水头孢唑林钠；低分子肝素钙；儿童；急性肾炎；疗效

[中图分类号] R726.923 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）04（c）-0164-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of combination of Nadroparin Calcium with Cefazolin Sodium Pentahydrate in the treatment of children with acute nephritis. Methods From March 2014 to March 2016， 60 cases of children with acute nephritis admitted to Department of Nephrology， Kunming Children's Hospital were selected and randomly divided into observation group and control group by random number table. Both groups were stay in bed， the children were limited the intake of water and salt properly， the main diet was those easy to be digested， low salt， low protein. The control group were treated with Cefazolin Sodium Pentahydrate 50 mg/kg， intravenously， once a day， 10 days was as a course. On the basis of the treatment of control group， the observation group was injected with Nadroparin Calcium subcutaneously 100 U/（kg·d）， 10 days was as a course. Both groups were observed for one course. The changes of levels of urine albumin （Alb）， urine β2-microglobumin （β2-MG）， serum D-Dimer （D-D） and thrombomodulin （TM） of the two groups were compared， the effects and the occurrence of adverse reactions of the two groups were observed. Results The effective rate of observation group （93.4%） was higher than that of control group （79.9%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the levels of urine Alb and β2-MG， serum D-D and TM in the two groups were all significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the decrease in the observation group was more significant （P < 0.05）. Conclusion The combination of Nadroparin Calcium with Cefazolin Sodium Pentahydrate in the treatment of children with acute nephritis is safe and effective.

[Key words] Nadroparin Calcium； Cefazolin Sodium Pentahydrate； Children； Acute nephritis； Efficacy

急性肾炎是急性肾小球肾炎的简称，是儿科最常见的肾脏病，多因感染链球菌等病原菌后出现变态反应而引起两側肾脏肾小球弥漫性损害为主的疾病，该病临床急性起病，典型症状为血尿和/或蛋白尿、水肿、高血压和肾小球滤过率降低。本症虽可能发生于任何年龄，但以儿童发病多见[1]。儿童急性肾炎的治疗主要是在急性期对症治疗，如抗感染，纠正水潴留和血容量过大等的病理生理过程，保护肾功能避免急性期并发症的发生，由于该病的自限性，临床主张以自然恢复为主[2]。本研究联合应用低分子肝素钙与五水头孢唑林钠治疗儿童急性肾炎取得良好疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年3月～2016年3月在昆明市儿童医院肾内科（以下简称“我院”）住院的急性肾炎患儿60例，男39例，女21例；年龄3～15岁，平均（8.2±2.7）岁；病程（5.8±0.7）d；前驱期为上呼吸道感染29例，扁桃腺炎9例，皮肤感染21例；头面水肿23例，全身水肿33例；血压升高者39例；尿蛋白+ 9例，++ 35例，+++ 8例；尿红细胞+ 5例，++ 21例，+++ 19例，++++ 4例，肉眼血尿4例。按随机数字表法将所有患者随机分为观察组和对照组。观察组30例，男19例，女11例；年龄3～15岁，平均（8.1±2.6）岁；病程（5.6±0.6）d；前驱期为上呼吸道感染16例，扁桃腺炎5例，皮肤感染11例；头面部水肿11例，全身水肿17例；血压升高者19例；尿蛋白+ 5例，++ 18例，+++ 4例；尿红细胞+ 2例，++ 10例，+++ 10例，++++ 2例，肉眼血尿2例。对照组30例，男20例，女10例；年龄3～15岁，平均（8.3±2.4）岁；病程（5.7±0.4）d；前驱期为上呼吸道感染者13例，扁桃腺炎4例，皮肤感染10例；头面部水肿12例，全身水肿16例；血压升高者20例；尿蛋白+ 4例，++ 17例，+++ 4例；尿红细胞+ 3例，++ 11例，+++ 9例，++++ 2例，肉眼血尿2例。两组患者性别、年龄、前驱期及临床症状等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。所有入选者及其家属均知晓本研究内容，并签署知情同意书。本研究经我院伦理委员会审定、批准。

1.2 纳入与排除标准

儿科急性肾炎诊断标准参照《儿科学》（第8版）[3]制订：有呼吸道或皮肤链球菌感染病史；水腫（非凹陷性，初期多为眼睑颜面水肿，继而发展至全身水肿）；血尿，镜下或肉眼血尿；高血压[学龄前>120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），学龄>130/90 mmHg]；少尿（尿量：学龄儿童<400 mL/d，学龄前<300 mL/d）；尿检有蛋白，红细胞和管型。纳入标准：符合上述急性肾炎诊断标准；年龄3～16岁；家属自愿签署知情同意书。排除标准：严重循环充血；高血压脑病；急性肾功能不全；合并凝血功能障碍或有出血倾向的疾病；对本研究用药过敏患儿。

1.3 方法

常规治疗：两组患儿均卧床休息，适当限制水和盐的摄入，饮食以易消化、低盐低蛋白为主。对照组给予五水头孢唑林钠（三九企业集团深圳九新制药有限公司，规格1.0 g/瓶，批号：B140301）50 mg/kg静脉滴注，1次/d，连续10 d为1个疗程。观察组在对照组治疗的基础上给予低分子肝素钙（葛兰素威康公司生产，规格：0.1 mL/支，批号：20140301）100 U/（kg·d），皮下注射，连续10 d为1个疗程。两组均观察1个疗程。

1.4 观察指标及疗效判定标准

1.4.1 观察指标 观察治疗前后反映患儿肾功能的指标，如尿白蛋白（Alb）和尿β2-微球蛋白（β2-MG），以及反映凝血状态相关指标，如血清D-二聚体（D-D）和血栓调节蛋白（TM）水平的变化情况。尿液的采集取晨起中段新鲜尿液10 mL，-20℃保存集中统一测定，尿Alb和β2-MG均采用放射免疫法测定（Beckman液闪计数仪5100型，德国Beckman公司生产；尿Alb和β2-MG放免试剂盒，批号20140301，北京利生生物技术公司提供）。血液的采集取晨起空腹静脉血1.8 mL，用含0.2 mL的枸橼酸钠试管收集，离心分离血浆，-20℃保存集中统一测定，血D-D和TM的采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测试剂盒（北京科华生物技术公司提供，批号20140301）测定，检测仪器为日立4020型酶标仪（日本日立公司出品）。观察记录两组患儿治疗前后临床症状、血尿常规检查结果等的变化情况，对疗效做出判断。

1.4.2 疗效判定标准 痊愈：水肿消失，血压和尿量恢复正常，尿常规连续化验3次以上无异常；好转：水肿减轻，血压恢复正常，尿常规化验有轻度异常，血常规检验正常；无效：临床症状和体征均无好转，尿常规化验结果无改善，血常规检验仍有1～2项异常[4]。以痊愈和好转计算总有效率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行数据统计，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间差异用t检验，计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组总有效率为93.4%，对照组总有效率为79.9%，观察组显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后尿Alb和β2-MG比较

治疗后，两组尿Alb和β2-MG均较治疗前显著下降（P < 0.05），且观察组下降更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后血清D-D和TM水平比较

治疗后，两组血清D-D和TM均较治疗前显著下降（P < 0.05），且观察组下降更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 不良反应

两组病例均未发生严重不良反应。30例观察组患儿在疗程内未发生恶性出血事件，有7例患儿发现轻度消化道出血现象，均在疗程内自行缓解未出现加重，皮下注射低分子肝素钠的个别病例出现注射部位皮下轻度瘀斑现象，均自行缓解。

3 讨论

急性肾炎多因感染溶血性链球菌后发生变态反应，引起小儿双侧肾脏弥漫性肾小球损伤，儿童尤其多见，大部分患儿前驱期均有A群溶血性链球菌感染病史，如呼吸道感染、猩红热、急性咽炎、皮肤或软组织感染等，感染的细菌与机体产生的抗体形成免疫复合物，肾小球沉积大量免疫复合物。也有研究认为是细菌接种在肾小球，与抗体结合形成原位免疫复合物，肾小球毛细血管腔变窄，肾小球滤过率下降，临床表现为尿蛋白、血尿、水钠潴留而出现水肿、静脉压升高等[1]。Alb是肾小球滤过的高分子蛋白质，尿Alb升高提示肾小球滤过率增加[5]，尿β2-MG是肾小球滤过，99%由肾小管重吸收，尿β2-MG水平反映了肾小管的功能状况[6]，对尿Alb和β2-MG的监测对早期发现诊断急性肾炎以及治疗过程中了解肾功能恢复情况有重要意义。

小儿肾炎发病急，病情进展迅速，但是有自限性，临床多采用抗感染对症治疗。鄢学芬[7]用头孢呋辛治疗儿童急性肾炎，治疗组尿蛋白、尿红细胞、肌酐和尿素氮等指标显著下降，取得了很好疗效。头孢类抗菌素是临床常用的抗感染药物，该类抗生素对革兰阳性菌与格兰阴性菌均敏感，对溶血链球菌和大肠埃希菌尤其敏感[8]。五水头孢唑林钠对溶血链球菌和肺炎链球菌等革兰阳性菌均有较强的杀灭活性，在扁桃体、肾脏和子宫中分布良好[9]。五水头孢唑林钠细菌胞膜上的结构蛋白相结合，阻断细菌细胞壁的合成，从而抑制细菌的分裂生长，最终使细菌细胞溶解并死亡[10]。对儿科下呼吸道感染抗生素应用的调查发现，五水头孢唑林钠的使用率为19.9%[11]。有研究报道，五水头孢唑林钠对下呼吸道细菌性感染有效率为85%～92%，细菌清除率达到80%[12-13]。由于五水头孢唑林钠对主要引起急性肾炎的溶血性链球菌敏感，本研究选用其为小儿肾炎的抗感染药物，有效率达到79.9%。

由于小儿肾炎在急性期多呈高凝状态，D-D是纤维蛋白水解后产生的产物，是纤溶过程中特异性的标志物，在血液处于高凝状态时会明显升高[14]，是监测凝血过程的重要指标。TM是重要的凝血抑制因子，主要调节凝血酶由促凝转为抗凝，在高凝状态时TM均会升高[15-17]。有报道显示，D-D与TM在过敏性紫癜急性期均处于较高水平，尤其是引发肾炎的患儿这两项指标与肾损伤呈正相关[18]。运用降低血黏度、增加外周血管的灌流量的药物如血栓通注射液、低分子肝素钙等均能显著改善肾功能，提高疗效[19-22]。本研究观察组在抗感染治疗的同时应用低分子肝素钙，患儿血D-D与TM显著下降，同时反映肾功能的指标尿Alb和β2-MG相應下降，疗效达到93.4%，比单独抗感染治疗显著提高，与文献报道基本一致[23-24]。低分子肝素钙在肾炎治疗中的作用机制除了能够激活抗凝血酶原使高凝状态得到纠正，肾脏动脉供血得到改善；同时，肝素与构成肾小球基底膜选择性电荷屏障的重要成分硫酸类肝素结构相似，肾小球损伤都有电荷屏障的改变，肝素分子中的阴离子能促进肾小球基底膜电荷屏障的重建而降低肾小球基底膜的通透性，从而降低尿蛋白和血尿；另外肝素能抑制肥大细胞脱颗粒，并抑制补体介导的炎性反应而减轻炎性反应对肾脏的损害[25-26]。

综上所述，对小儿急性肾炎采用五水头孢唑林钠抗感染治疗联合应用低分子肝素钠，患儿尿Alb和β2-MG均显著改善，同时反映患儿血凝状态的D-D和TM水平也显著下降，疗效比单独抗感染治疗显著提高，提示改善高凝状态对治疗小儿急性肾炎是有效的治疗途径，值得临床推广应用。

[参考文献]

[1] Ayoob RM，Schwaderer AL. Acute Kidney Injury and Atypical Features during Pediatric Poststreptococcal Glomerulonephritis [J]. Int J Nephrol，2016，20（16）：516-518. DOI：10.1155/2016/5163065

[2] Chen MG，Ye XH，Liang HY，et al. Clinical and pathological analysis of IgA nephropathy with acute kidney injury [J]. Zhonghua Er Ke Za Zhi，2016，54（8）：610-613. DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.08.012.

[3] 王卫平.儿科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：12-15.

[4] 袁斌，王璐，赵长江.中医儿科临床诊疗指南·小儿急性肾小球肾炎（修订）[J].中医儿科杂志，2016，32（6）：258-261.

[5] 刘蕊.尿白蛋白检测的临床应用及注意的问题[J].实用检验医师杂志，2014，9（3）：129-132. DOI：10.3969/j.issn.1674-7151.2014.03.001.

[6] 赵双玉，黄健林，张震宇，等.尿β2-微球蛋白与尿肌酐比值诊断早期肾功能损伤的临床价值[J].实用临床医学，2015，17（10）：12-14. DOI：10.13764/j.cnki.lcsy.2015.03.005.

[7] 鄢学芬.头孢呋辛治疗儿童急性肾炎的临床应用研究[J].中国现代临床药物研究，2011，5（19）：71-72.

[8] 吕媛，葛庚芝，纪霞，等.注射用头孢西酮钠与注射用头孢唑林钠多中心随机盲法平行对照治疗急性细菌性呼吸道感染临床研究[J].中国临床药理学杂志，2014，24（9）：755-758，764.

[9] 罗轶凡，姜衍，姜明燕，等.注射用五水头孢唑林钠健康受试者体内药代动力学研究[J].中国临床药理学杂志，2014，24（6）：517-520.

[10] 杨俊铃，马忠森，邱晨.五水头孢唑林钠（新泰林）治疗下呼吸道急性细菌性感染的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2015，25（22）：326-327.

[11] 陈燕妮，席明名，谢娟，等.我院儿科下呼吸道感染抗菌药物应用评价[J].儿科药学杂志，2014，20（10）：38-42. DOI：10.13407/j.cnki.jpp.1672-108X.2014.10.013

[12] 崔风，涂忠敏.五水头孢唑林钠与头孢唑林钠治疗小儿支气管肺炎的疗效比较[J].临床合理用药杂志，2014，7（6）：75-76. DOI：10.15887/j.cnki.13-1389/r.2014.06.094

[13] 胡东梅.痰热清注射液联合五水头孢唑啉钠治疗小儿支气管肺炎疗效分析[J].中国疗养医学，2014，23（4）：331-332. DOI：10.13517/j.cnki.ccm.2014.04.025.

[14] 徐利，尹志超.D-二聚体和同型半胱氨酸及超敏C-反应蛋白在深静脉血栓性疾病中的应用[J].河北医药，2013，35（20）：3055-3056.

[15] Tsai CS，Lin YW，Huang CY，et al. Thrombomodulin regulates monocye differentiation via PKCδ and ERK1/2 pathway in vitro and in atherosclerotic artery [J]. Sci Rep，2016，6（12）：38-42. DOI：10.1038/srep38421.

[16] 刘干炎，王水华，刘永芳.地塞米松、盐酸氮芥、降纤酶联合治疗紫癜性肾炎疗效观察[J].现代医院，2015，15（10）：34-35.

[17] 吴照金.小儿肾病型紫癜性肾炎采用雷公藤多苷并卡托普利治疗的临床疗效观察[J].中国医学创新，2015，12（34）：135-137.DOI：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.34. 045.

[18] 刘淑梅，邵晓丽，李华浚，等.过敏性紫癜患儿急性期凝血状态与肾功能损伤的相关性[J].中国现代医生，2014， 52（19）：12-14.

[19] 王炜，黄思哲，陈一兵，等.血栓通注射液治疗儿童急性肾炎的疗效观察[J].当代医学，2014，20（20）：155-156. DOI：10.3969/j.issn.1009-4393.2014.20.111

[20] 谢光杰，易富敢.贝那普利联合保肾康治疗慢性肾小球肾炎的临床疗效分析及其价值研究[J].中国医学创新，2016， 13（27）：49-52. DOI：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.27. 013.

[21] 王蓓，汤绚丽.肾炎康复片联合缬沙坦治疗80例慢性肾小球肾炎的临床观察[J].中国现代医生，2015，53（6）：109-111.

[22] 张月明.低分子肝素钙治疗小儿过敏性紫癜及预防肾损害的疗效观察[J].临床和实验医学杂志，2014，13（11）：922-924. DOI：10.3969/j.issn.1671-4695.2014.11.024.

[23] 任紅艳.乙型肝炎病毒相关性肾炎的临床及病理特点分析[J].中国现代医生，2015，53（27）：53-55，封3.

[24] 郝静，闫慧敏.养阴清瘀法治疗儿童过敏性紫癜性肾炎的临床观察[J].环球中医药，2016，9（5）：544-548. DOI：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.05.006.

[25] Chen O，Zhu XB，Ren P. Henoch Schonlein Purpura in children：clinical analysis of 120 cases [J]. Afr Health Sci，2013，13（1）：94-99.

[26] Abomake MM，Laho D. Henoch-Schonlein recurrent purpura：case report [J]. Rev Med Brux，2014，35（1）：28-33.

（收稿日期：2016-12-23 本文编辑：张瑜杰）