宫颈癌筛查风险评估量表的可行性研究

虞鹏俏　刘帅　李青　汪艳

[摘要] 目的 設计一种宫颈癌筛查风险评估量表，并对其可行性进行研究分析，为临床宫颈癌筛查提供指导性建议。方法 收集2015年12月～2016年6月就诊于安徽医科大学附属安庆医院妇科门诊的200例患者资料，其中宫颈良性病变组132例（宫颈炎症性疾病）和宫颈疾病组68例（宫颈上皮内瘤变和宫颈癌）。采用U检验和多因素Logistic回归分析法进行分析，经过分析筛选后，制定出“宫颈筛查风险评估量表”（CSRAS，L-Y-01）。最后另召集70名新的患者进行重新评估并验证该量表。 结果 本研究结果建立了一种新的宫颈筛查数字化模型，引出了12分的风险阈值。根据该模型，如果患者筛查总分值<12分，其最终的组织病理学检查结果更倾向为良性病变，从而可以避免有创性的检查和过度治疗；反之，如果总分值≥12分，则倾向为非良性病变，需转诊阴道镜进一步检查，可以降低因个别检查的假阴性或假阳性导致的误诊和漏诊。 结论 风险阈值可以用于宫颈疾病筛查的风险量化评估，且本实验的理念与现行的“风险量化、分层管理”的理念相符。

[关键词] 宫颈上皮内瘤变；宫颈癌；宫颈筛查；风险量化

[中图分类号] R73-3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）34-0049-05

A feasibility study of cervical cancer screening risk assessment scale

YU Pengqiao1 LIU Shuai2 LI Qing1 WANG Yan1

1.Department of Obstetrics and Gynecology， Anqing Hospital Affiliated to Anhui Medical University， Anqing 246000，China； 2.Department of Emergency Medicine，Hefei First People 's Hospital Group Binhu Branch， Hefei 230032， China

[Abstract] Objective To design a Cervical Cancer Screening Risk Assessment Scale and analyze its feasibility，providing guidance for clinical cervical cancer screening. Methods A total of 200 cases of gynecological outpatients from Anqing Hospital Affiliated to Anhui Medical University from December 2015 to June 2016 were collected，including 132 cases of benign cervical lesions（cervical inflammatory diseases）and 68 cases of cervical diseases（Cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer）.The data were analyzed by the u-test and multivariate logistic regression analysis.After these independent variables were screened and analyzed， the Cervix Screening Risk Assessment Scale（CSRAS， L-Y-01） was developed.Finally， 70 new patients were enrolled to reassess and validate the scale. Results The results of this study established a new digital model of cervical screening， which leads to a 12-point risk threshold.According to the model， if the total score of patient screening was <12 points， the final histopathological examination results tended to be benign lesions， which can avoid invasive examination and over-treatment. Conversely， if the total score of patient screening was≥12 points，the patient's histopathological examination results tend to non-benign lesions， needing to refer to the colposcopy for further examination. The use of scales could reduce the misdiagnosis and missed diagnosis caused by false negative or false positives of individual inspection. Conclusion The risk threshold can be used to assess the risk of cervical disease screening， and the concept of this study is consistent with the current "risk quantification， hierarchical management" concept.

[Key words] Cervical intraepithelial neoplasia； Cervical cancer； Cervical screening； Risk quantification

宫颈疾病包括宫颈炎症，宫颈上皮内瘤变，宫颈癌（包括上皮性宫颈肿瘤、非上皮性宫颈肿瘤，转移性宫颈肿瘤）。宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重影响了女性的健康和生活，其致死率居女性恶性肿瘤第二位，仅次于乳腺癌[1]。据统计，全球范围内每年有大约50万的新发宫颈癌患者，在中国每年大概有13.5万，大约占据了1/3，且发病年龄有年轻化趋势[2，3]。

宫颈癌的发生发展是一个长期的过程， 有一个较长的癌前病变期[4，5]。宫颈上皮内瘤变这个概念在1968年第一次是以不典型增生的形式提出[6，7]，其发展为宫颈癌经历了CIN Ⅰ，CINⅡ，CINⅢ，而其中CINⅢ包括宫颈原位癌。将宫颈癌阻断于CIN阶段对于宫颈癌的预防和治疗是极为重要的，所以宫颈癌是一个可预防和可治疗的疾病[8]。

到目前为止，国内外研究者对于宫颈疾病的筛查方法、流行病学调查及影响因素等进行了较为广泛的探索与研究。液基细胞学检测方法，用于宫颈筛查，其具有较高的特异性、敏感性和可预测性，但其假阳性率同样较高[9]；1974年德国的左尔·豪森首先发现了HPV感染是宫颈上皮内瘤变和宫颈癌发展的必要因素之一[10]，但不是所有感染高危型HPV都会导致宫颈癌变，其致病存在较长的潜伏期，这个时间大概为10～20年[11]。除此之外，有关对宫颈疾病的流行病学及影响因素的研究显示，宫颈疾病与年龄、吸烟、长期服用避孕药、避孕套的使用、肿瘤家族史、受教育程度、婚姻状况、性生活、孕产史、性伴侣数、初次性生活年龄、生殖道感染等诸多因素相关[12]，因此在宫颈癌筛查过程中，综合考虑这些因素和检测指标对于宫颈癌的早期诊断、早期治疗是极为重要的；

美国Kaiser医学中心对女性产生宫颈上皮内瘤变3级（CIN 3+）病变的5年累计风险进行估计，并提出了“风险量化管理”理念[13，14]。根据该种理念，本文联合各项指标与筛查，筛选出更有统计学意义的变量。该实验的最终目的是创建一个宫颈疾病筛查的风险评估表，既可以减少误诊率，又可以避免有创性检查和医疗资源的浪费，并确保宫颈筛查经济有效，高效灵敏、且使得物尽其用[15]。

1 对象与方法

1.1一般对象

受试者来源于2015年12月～2016年6月就诊于安徽医科大学附属安庆医院妇科门诊，所有受试者年龄大于21岁、有3年以上的性生活史，且近3年来未行宫颈疾病筛查；对于近3年有进行宫颈物理治疗（如宫颈微波治疗，宫颈LEEP术，宫颈切除等）、有全子宫切除病史、有宫颈或者盆腔放疗史、妊娠状态及妇科恶性肿瘤的患者予以排除。其中宫颈良性病变组132例（宫颈炎症性疾病）和宫颈疾病组68例（宫颈上皮内瘤变和宫颈癌）。

1.2 方法

根据现行研究资料，选出与宫颈疾病发生发展较为密切且得到一致研究认同的危险因素如：年龄、初次性生活年龄、孕产次、性伴侣数、教育水平、煙酒嗜好等，并将患者主观症状最明显的妇科症状（包括阴道分泌物改变，血性白带、同房出血等），妇科检查时宫颈体征（包括宫颈光滑、宫颈糜烂、肥大、纳氏囊肿，宫颈息肉、宫颈湿疣状改变、宫颈溃疡等），TCT检查结果（分为：不典型鳞状细胞、低度鳞状上皮内瘤变、高度鳞状上皮内瘤变、宫颈癌），HPV分型（阴性、低危型、高危型）等这些资料一并纳入初筛的调查问卷表中，每一项参数将根据危险级别分别赋予0、1、2分。

1.3统计学方法

采用Epidata3.0进行双录入和SPSS19.0进行统计分析。对于年龄、初次性生活年龄、孕产次、性伴侣数、教育水平、烟酒嗜好等将根据危险级别赋值分数，自变量采用均数±标准差来分别描述其集中和离散趋势；宫颈良性病变组和宫颈疾病组两组之间的差异性比较采用两独立样本t检验，对差异有统计学意义（P<0.05）的自变量再进行多因素Logistic回归分析，将每一自变量优势比OR值根据等比缩小原则将原OR值换算得出新的OR值，将所得的统计学变量及新的OR值表示为新的统计学量表，将各参数赋分后得出新筛查量表模型。按照新的模型将200例患者进行重新评估，得出200个新的分值，采用ROC曲线分析法得出风险阈值，并召集70例新的患者根据新的量表模型进行资料收集，得出70例新的分值并进行统计学分析验证该模型的有效性和可行性。

2 结果

2.1宫颈炎症组和宫颈病变组的分布特点

本实验根据最终病理结果将受试者分为两组：宫颈良性病变组和宫颈疾病组；分布特点：其中34%为宫颈疾病组，66%为宫颈良性病变组；两组受试者的年龄、初次性生活年龄、性伴侣数、受教育程度、烟酒史、症状、体征、TCT、HPV等自变量比较，差异有统计学意义（P<0.01），证明所选中的自变量有意义（表1）。

2.2 宫颈疾病危险因素的多因素Logistic回归分析

多因素Logistic回归分析结果显示：孕产次数、性伴侣数、症状、体征、TCT、HPV分型自变量与宫颈疾病更具有相关性（P<0.05）（表2）。

2.3宫颈筛查风险评估

将自变量优势比OR值根据等比缩小原则进行换算得出新的OR值，并制定出新的宫颈筛查风险评估量表（CSRAS，L-Y-01）（表3），根据新的评估表将原始的200例资料进行重新评估，得出不同的分值，并将这些分值进行ROC曲线分析，结果显示：其中12分的ROC曲线下面积为98.9%（>50%，图1），因此12分作为风险阈值是具有统计学意义的（P<0.01）；其中98%的宫颈良性病变组患者筛查分数<12分，而宫颈疾病组患者筛查分数≥12分。70例新的受试者实验结果显示：两组六项参数比较差异有统计学意义（P<0.01）（表4）。

2.4 70例新患者的ROC曲线分析

ROC曲线分析结果显示：其中12分的ROC曲线下面积为96.2%（大于50%，P<0.01）（图2）。

3 讨论

宫颈癌是目前唯一有着较明确的病因和高危因素的恶性肿瘤，是一种可预防、可治愈的恶性肿瘤，早发现、早诊断、早治疗对于降低宫颈癌的发生与发展有着很重要的意义[16]。建立一个有效、易行的筛查方案，是当前公共健康的重要问题，同时对于妇产科临床医生来说仍是一项挑战[17]。

目前宫颈筛查较为成熟的方案有TCT-HPV-组织病理学检查（宫颈三阶梯筛查），临床中仍存在一些实际问题：如宫颈细胞学检查灵敏度、阴性预测值低，HPV检测特异度、阳性预测值低；致使临床实践中出现治疗不足或治疗过度的问题。

在本实验结果中TCT提示异常（ASC或LSIL），若其筛查分值小于阈值，其最终病理结果更倾向于良性病变，在实际临床工作中不需要立即转诊阴道镜，可以减少宫颈过度创伤性检查；反之，如果筛查分值大于或等于阈值，病理更倾向于非良性病变，患者需转向阴道镜行进一步诊断，可以减少漏诊或误诊率。人乳头瘤病毒（HPV）作为宫颈癌发展的必要因素，几乎在99%宫颈癌患者的最终病理中都能检测出，但不是所有感染病毒者都会致病[18，19]，大部分感染HPV会被机体免疫清除，不会发展为宫颈癌；HPV致病存在较长的潜伏期、且性活跃女性感染率高，因此HPV检测单独用于一线初筛仍存在一定争议[20]。联合细胞学检查并通过风险量化评估后，不同结果可根据风险阈值拟定下一步诊疗措施；因此本实验的方法与筛查的风险量化和分层管理的理念是相符的[13]。

宫颈癌是众多因素共同作用的结果，对于宫颈癌高危因素研究进展显示：宫颈癌或宫颈上皮内瘤变与年龄、初次性生活年龄、吸烟、受教育程度、婚姻状况、性生活、孕产史、性伴侣数等因素相关；这些因素独立或者共同影响着宫颈癌的发生[12]。第一次受孕或分娩年龄也与宫颈癌有一定关系，但相对于纳入本次研究的几项自变量来说，报道的文献相对较少，相关程度较低，且与本实验所采用的一些自变量之间有重叠，因此在本实验中未作为独立的危险因素进行评估。根据文献资料，本实验在初期筛选量表中选取了几项公认的相关性较强的自变量进行探讨。试验中分析结果显示：患者年龄、初次性生活年龄、孕产次数、烟酒史、受教育程度等自变量具有相关性，但这些自变量相对于L-Y量表中的其他自变量，其相关程度较低，且不具有明显统计学差异，因此在最终量表的制作中未纳入。

在研究中我们发现性伴侣数越多，其罹患宫颈癌的危险性越高[21]，上海医科大学预防医学研究所的一项病例对照研究表明，有婚外性伴侣（1或2个以上）的女性，其宫颈癌发病的相对危险度为1.63和2.06；本实验中相关因素分析结果显示：性伴侣数OR值为17.083，95%可信区间为1.479～197.242，P=0.023（<0.01），差异有统计学意义，与现行研究结果相一致。孕产次越多宫颈癌发病风险越高，由于妊娠时体内激素水平升高，宫颈转化区外移会增加HPV感染机会；分娩次数增加，宫颈创伤概率增加，转化区易出现不典型增生，甚至发展为宫颈癌[22]；实验结果同样显示：孕产次数超过3次的婦女患宫颈癌的风险较只有一次或者没有生育史患者高，其OR值为13.803， 95%可信区间为2.152～88.514，P=0.006（<0.01），差异有统计学意义。

宫颈上皮内瘤变或宫颈癌在发病早期或无特殊症状，但临床中一些常见的症状或体征仍可提示宫颈异常[23]，如阴道分泌物的异常、阴道排液或接触性出血；宫颈糜烂、息肉或菜花状赘生物、肥大、局部异常增生、溃疡等；但是这些症状和体征同样可出现在妇科其他疾病中：如生殖道感染、子宫异常出血、子宫黏膜下肌瘤等。

美国阴道镜检查和宫颈病理学会（American Society of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP），联合细胞学检测与人乳头状瘤病毒（HPV）检测（“联合筛查”），确定了分层管理的量化标准或标尺，即“Benchmark”为CIN2+的5年累计发病风险，并阐述了“隐含风险阈值的量化管理”这一概念[24，25]，被广泛应用于宫颈癌筛查和后续临床管理中。因此本实验基于该种理念，通过综合上述各自变量权重相加的办法进行了探索与研究，并设计出了一个宫颈筛查的风险量表，为保证数据的可靠性，该实验信息收集、数据录入、数据分析是独立专人操作；并采用双盲法法则；最后本实验分析计算得出12分可做为风险阈值，并使用ROC曲线分析法验证了该阈值的可靠性，该阈值的曲线下面积为98%（远远大于50%）。实验结果显示，小于该阈值的患者，该组的最终病理结果更倾向为良性病变，而大于等于该阈值的患者，其中68例为非良性病变，132例为慢性宫颈炎。另外招募70例新患者进入实验中进一步验证了该阈值的可靠性及意义。该实验所制量表对宫颈疾病与各自变量之间的相关性进行综合叠加的分析，根据最后评分结果超过12分的阈值，都应当高度警惕宫颈病变的风险。通过综合分析自变量并筛查，建立了一个宫颈癌筛查风险评估量表，从而可以有效地协助和指导临床工作中的宫颈癌的预防和筛查，该种筛查方法既可以减少阴道镜检查数量，减少过度筛查和过度治疗，又可以降低漏诊率和误诊率，减轻患者经济、心理负担，降低医疗资源浪费。

本研究仍有不足之处，如本实验因时间、实验条件和医疗资源限制、人群范围的局限性，某些因素如烟酒史、文化程度等无法纳入筛选标准，希望在后期的实验中能够扩大样本量和样本容量，能够进行检查后随访和治疗后管理的研究，并能将CIN2、CIN3及宫颈癌的风险进一步细化。

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（收稿日期：2016-09-20）