小剂量秋水仙碱对合并高尿酸血症初发高血压病患者血清PICP、CITP、PⅢNP水平的影响

李泽伦　吴洁莹　冯燕玲　黄冰生　张鹏　程颖

[摘要]目的探讨小剂量秋水仙碱对合并高尿酸血症初发高血压病患者血清I型前胶原羧基端肽（PICP）、I型原羟基端交联肽（cITP）和Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢNP）水平的影响。方法选择100例合并高尿酸血症初发高血压病的患者，将其随机分为常规治疗组与秋水仙碱治疗组，各50例。常规治疗组与秋水仙碱组行6周的降血压、降尿酸治疗后，秋水仙碱治疗组给予秋水仙碱0.5mg/d，对照组给予加用安慰剂，分别于治疗开始时及治疗结束后行血清PICP、CITP及PII[NP检测。结果两组患者经药物治疗后血清PICP、CITP和PIIINP的水平与治疗前比较均下降（P<0.01或P<0.05），但秋水仙碱组治疗后血清PICP、CITP和PIIINP的水平降低与常规治疗组相比要更加明显（P<0.01或P<0.05）。结论对于合并高尿酸血癥初发高血压病患者，常规治疗基础上再给予小剂量秋水仙碱可能具有减轻高血压病患者心肌纤维化的作用。

[关键词]小剂量秋水仙碱；高血压病；高尿酸血症；心肌纤维化

[中图分类号]R259

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2017）03-162-04

高血压病是临床上比较常见的一种疾病，有研究提示：早期高血压病患者就可发现心肌纤维化的病理组织学依据。其中，高尿酸血症作为初发高血压患者的一种常见合并症，长期的高尿酸血症会影响机体的循环系统、消化系统、泌尿系统、内分泌代谢系统等。高血压及高尿酸都会引起患者炎症水平的提高，同时，炎症与患者的心肌纤维化有着十分密切的联系，机体炎症水平的升高会激活TGF-β_{1及心肌细胞MARK通路，促进心肌纤维化的发生、发展。秋水仙碱是一种从百合科秋水仙的球茎和种子中提取的一种卓酚酮类生物碱，为高效抗痛风药，并且对非特异性炎症控制有着良好的作用，秋水仙碱是治疗急性痛风性关节炎的经典药物。但常规剂量的秋水仙碱往往产生一定毒副作用。如呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻等胃肠道症状，肝肾功能损害，神经肌肉病变，骨髓抑制等。而小剂量秋水仙碱副作用相对较少。目前研究显示，秋水仙碱的处理效应与处理时间有关，短暂的处理可能不会改变细胞的超微结构，但长期处理时，可对组织细胞产生作用；低浓度短时间的处理对组织细胞的影响极微；随着时间的延长和浓度的增加，组织细胞受影响的程度加大，但随着处理时间的进一步延长，两种浓度的处理会出现相同的影响结果。本研究拟探讨小剂量秋水仙碱对合并高尿酸血症初发高血压病患者心肌纤维化的影响。现报道如下。}

1.资料与方法

1.1一般资料

选取2015年1月一2016年1月来我院治疗的100例初发高血压病合并高尿酸患者作为研究对象。常规治疗组及秋水仙碱治疗组患者各50例，常规治疗组中男30例，女20例，年龄57～79岁，平均（67.4±4.8）岁；秋水仙碱治疗组中男31例，女19例；年龄58～78岁，平均（66.5±4.4）岁。两组研究对象的性别构成及平均年龄差异均无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。选择标准：（1）所有研究对象均经病史询问、体格检查、一般实验室检查、心电图、超声心动图等检查排除继发性高血压的合并高尿酸血症初发高血压病患者；（2）血压标准按《中国高血压防治指南》（2005年修订版）的标准；（3）纽约心功能分级I一Ⅱ级。排除标准：合并有已诊断明确的其他心血管疾病、高脂血症、糖尿病、慢性炎症、血管炎、有其他部位活动性感染、肝病、甲状腺疾病、自身免疫性疾病、脑卒中、肾功能衰竭、肺部疾病及预期寿命≤1年患者。

1.2方法

两组患者均给予健康宣教，低盐、低脂以及低嘌呤饮食治疗。对患者、研究者及检测者实行盲法，研究领导小组负责药物不良反应、患者心血管事件的记录及数据收集。高血压的治疗方案：患者入选后前6周为降压药物调整阶段。所有纳入随访的病例在完成相关检查后给予缬沙坦（诺华医药有限公司，80mg，粒，H20040217）为基础的降压治疗，并根据患者血压及副反应情况改用或加用氨氯地平（辉瑞制药有限公司，5mg/片，H10950224）、比索洛尔（北京华素制药股份有限公司，5mg/片，H10970082）、螺内酯（大连百利天华制药有限公司，20mg/片，H20053281）。120/60mm Hg≤晨起目标血压≤140/90mmHg，60次/分≤晨起目标静息心率≤80次/分。每1周随访1次，并根据患者血压及副反应情况改用或加用药物或加大药物剂量，药物的最大剂量：氨氯地平10mg/d，缬沙坦160mg/d、比索洛尔5mg/d、螺内酯40mg/d。6周后若使用药物达最大剂量血压仍不达标，则加用或改用其他药物并退出研究。高尿酸血症治疗：苯溴马隆（常州康普药业有限公司，50mg/片，H19990335）50mg～100mg/d，必要时加用别嘌醇（上海信谊万象药业股份有限公司，100mg/半片，H31020334）0.1～0.2g，bid治疗。入选后第7周开始进入研究阶段，两组均给予上述规范的降压、降尿酸等治疗，秋水仙碱治疗组再给予秋水仙碱（昆明制药集团有限公司，0.5mg，片，H53021534），0.5mg/d，对照组则给予再加用安慰剂。随访过程中如秋水仙碱治疗组患者出现秋水仙碱的严重不良反应即退出研究。

1.3观察和评定指标

所有研究对象在研究初始、6个月及12个月时行血常规、肝肾功能、血脂、血清尿酸等检测；研究开始及结束时两次行血清PICP、CITP和PmNP的水平检测。采集所有入选对象治疗前及治疗后的空腹静脉血5mL，采集标本分离血清后置于-70°C的低温冰箱保存。入选对象血清PICP、CITP和PmNP的水平测定采用放射免疫法，操作严格按试剂盒说明书执行。研究期1年，每1个月随访1次。记录两组患者心血管事件及药物不良反应的发生率。

1.4统计学方法

本次研究采取统计学软件SPSSl8.0对两组研究对象的各项资料进行汇总、分析、处理，计数资料以率（%）表示，采用x²检验，计量资料以（2-～s）表示，采用f检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1两组I型前胶原羧基端肽平均水平比较

两组患者研究开始时血清PICP平均水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。研究结束后血清PICP平均水平差异有统计学意义（P<0.05），两组研究对象血清PICP平均水平较研究开始时均有下降（P<0.01），秋水仙碱治疗组血清PICP平均水平低于常规治疗组（P<0.05）。见表1。

2.2两组I型原羟基端交联肽平均水平比较

两组患者研究开始时血清CITP平均水平差异无统计学意义（P>0.05）。研究结束后血清CITP平均水平差异有统计学意义（P<0.01），两组研究对象血清CITP平均水平较研究开始时均有下降（P<0.01）；秋水仙碱治疗组血清CITP平均水平低于常规治疗组（P<0.01）。见表2。

2.3两组Ⅲ型前胶原氨基端肽平均水平比较

两组患者研究开始时血清PⅢNP平均水平差异无统计学意义（P>0.05）；研究结束后血清PIIINP平均水平差异有统计学意义（P<0.05），两组研究对象血清PIIINP平均水平较研究开始时均有下降（P<0.01）；秋水仙碱治疗组血清PⅢNP平均水平低于常规治疗组（P<0.05）。见表3。

2.4两组不良反应比较

常规治疗组于观察期间发生恶心2例、腹泻1例，发生率为6.00%；秋水仙碱治疗组发生恶心1例，头痛1例、腹泻2例，发生率为8.00%，两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（x²=0.000，P>0.05）。

3.讨论

高血压是以患者动脉压升高作为主要的临床表现，并且伴有或者不伴有多种心血管危险因素的综合症，可导致人体靶向器官的损害，是一个威胁人类健康的一个重要疾病之一。近年来的研究结果显示，除了肥胖、高钠低钾饮食之外，高尿酸血症是高血压的危险因素之一。从胡大一等的报道中可以看出，高尿酸血症患者中有约80%的人合并患有高血压，这两种疾病一般合并存在，同时构成恶性循环，加剧对人体靶向器官的损坏。心肌纤维化（MF）是指心肌间质中胶原浓度显著升高或胶原容积分数（CVF）显著高于正常值。心肌细胞外基质最主要的成分是胶原，心肌胶原主要由I、Ⅲ型胶原组成。在正常情况下，处于合成及分解代谢的动态平衡之中，一旦出现失衡的情况，就会导致心肌纤维化。在合并高尿酸血症初发高血压患者的治疗中，心肌纤维化是一个十分普遍的合并症，并且已经成为心血管疾病并发症中一个独立以及危险的因素，已经得到了众多临床研究者重视和关注。秋水仙碱为细胞微管聚合抑制药物，可抑制细胞分裂增殖及结缔组织细胞胶原、细胞外基质的合成分泌，并具有抑制炎症反应作用。部分研究发现：秋水仙碱可以通过抑制压力负荷性心室重构大鼠RAAS和交感神经系统活性，减少神经内分泌因子AngⅡ生成，减少纤维化因子TGF-β的表达。而TGF-β增多是可以增加细胞外基质主要是I、Ⅲ型胶原合成和沉积。

研究发现小剂量秋水仙碱能够有效低血清PICP、CITP、PIIINP的水平，与使用秋水仙碱治疗前及对照组治疗后对比均有降低并有统计学意义（P<0.01或P<0.05）。在临床医学中，心肌重塑的病理基础就是心肌细胞减少，心肌胶原积累以及胶原纤维网的破坏等。同时胶原纤维网的破坏在心肌重构中有着十分重要的作用。CITP是基质金属蛋白酶水解I型胶原纤维形成的吡啶交联的端肽产物，而I型胶原的降解数量与CITP释放到血液中的数量之间的比例关系是1：1，因此，血清CITP水平的测定能够作为I型胶原细胞外降解的血清学标记。

在患者的细胞外基质中出现I、Ⅲ型胶原不成比例的积聚，从而引起患者心肌胶原基质的重构以及心肌纤维化。PICP和PⅢNP是在特殊肽链内切酶的作用下脱离前胶原以游离形式被释放入血的肽段，其釋放与胶原纤维的生成是1：1的关系，所以两者随着胶原合成增多其释放增加，它们被认为是体内I、Ⅲ型胶原合成的间接标志。Lopez等证实，在高血压病患者血中PⅢNP和PICP浓度增加。经过本临床研究发现：使用小剂量秋水仙碱之后，临床所观测的心肌纤维化指标都明显得到了改善，这说明秋水仙碱不仅仅能够抗肝纤维化、治疗痛风，同时在改善合并高尿酸血症初发高血压病患者的心肌纤维化方面有着十分重要的作用。这表明秋水仙碱在心血管领域有着极大的挖掘潜能。究其作用机制，可能是秋水仙碱作为细胞骨架的解聚剂，能够通过干扰细胞内的运动过程以及自身移动，从而能够抑制细胞内的分泌囊泡迁移活动，并且能够抑制其他依赖于微管的相关功能，主要包括胶原的合成以及分泌，在吞噬作用之后溶酶体的脱颗粒等，这样能够增强胶原酶的作用，最终发挥其抗增生以及抗心肌纤维化的功能。

综上所述，在临床工作中，对于合并高尿酸血症初发高血压患者，在应用基础药物治疗的情况下，加用小剂量秋水仙碱治疗，可能起到缓解或逆转心肌纤维化的作用。但本研究观察病例较少，尚需进一步作大样本的研究。