阿尔茨海默病药物治疗进展
2017-05-18余年林兴建
余年 林兴建
阿尔茨海默病药物治疗进展
余年 林兴建
林兴建 教授
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是全球最为常见的致残性、致死性中枢神经系统退行性疾病之一,目前尚无可以根本预防与根治AD的方法,主要是对症处理,尽可能减轻病情,延缓发展。
AD药物治疗的进展得益于对其病因与发病机制的新突破,然而迄今诸多关于AD治疗的药物临床试验均宣告失败。这主要归因于AD发生机制的复杂性与多维性。目前研究发现,AD的发生与年龄的增长、家族遗传、环境暴露、氧化应激、炎症免疫反应、血管调节等诸多因素有关,其中β淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积与tau蛋白异常磷酸化是目前公认的AD主要分子机制[1]。本文将对近年来关于AD认知功能领域治疗药物的新进展进行综述。
1 传统经典抗AD药物
1.1 胆碱能药物
1.1.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors, AChEI):通过抑制突触间隙的乙酰胆碱酯酶,提高乙酰胆碱水平。是目前用于改善轻中度AD病人认知功能的主要药物。第二代选择性AChEI药物作用时间长、不良反应小、无肝毒性,代表性药物有多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲等,疗效在不同病人中差异较大。最近一项研究表明,多奈哌齐的疗效与AD病人乙酰胆碱受体编码基因CHRNA7单核苷酸多态性有关[2]。
1.1.2 乙酰胆碱受体激动剂:通过增强对胆碱能受体的刺激发挥功能。研究表明AD病人胆碱能神经突触后膜的N、M1受体的数目随着病程进展相对固定,N、M1 受体选择性激动剂可直接补偿胆碱能的功能,且影响Aβ异常沉积与tau蛋白磷酸化,改善AD的学习记忆功能并延缓病情的发展。胆碱能受体N、M1激动剂主要有占诺美林(xanomeline)、沙克美林(sabcomeline)、AF120B、SR-46559A、ABT-148、icotine和M2受体拮抗剂BIBN-99、AF-DX116,该类药物具有作用选择性强,不良反应较AChEI更少等优点[3]。最近有学者开展了使用α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂对AD的研究,临床疗效还需拭目以待[4]。
1.2 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂 NMDA受体拮抗剂通过抑制兴奋性氨基酸(NMDA为主),减少其神经元过度的兴奋性毒性,正常生理过程如学习、记忆所需的短暂性谷氨酸生理性释放不受影响。代表性药物为盐酸美金刚,其在欧美是唯一被批准用于治疗中、重度AD的药物。美金刚对早期AD病人临床效果的研究正在进行[5]。
上述两大类药物是目前公认的抗AD一线治疗药物。但单一药物治疗欲达到理想效果常需较大剂量,易导致不良反应,因此应考虑联合治疗。2014年欧洲神经病学协会发布的最新AD治疗指南指出,中、重度AD病人推荐AChEI与盐酸美金刚联合使用,尤其对出现明显行为症状的重度AD病人,更是强烈推荐[6]。
1.3 γ-内酰胺类药物 临床上尤其在基层医院,广泛使用治疗一般性脑损伤所致认知功能障碍的药物——γ-内酰胺类脑功能改善药,γ-氨基丁酸(GABA)的环化衍生物,对脑细胞代谢具有激活作用,并对神经细胞有保护作用。动物实验证明,本类药物部分通过保护胆碱能神经元功能而起作用,可防止乙酰胆碱浓度降低,亦可刺激突触前膜对胆碱的再吸收,加速乙酰胆碱的合成,从而阻止记忆力减退[7]。代表性药物如吡拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦和奥拉西坦等,指南指出,因其有效性和安全性还不确定,临床医生可用于有选择的病人或辅助性治疗。
1.4 麦角碱类 以尼麦角林为代表,具有较强的α受体阻滞作用和血管扩张作用。能加强脑细胞的能量代谢,增加血氧及葡萄糖的利用以及促进神经递质多巴胺的转换,加强脑部蛋白质生物合成,营养神经细胞促进神经递质传递,但指南指出,其有效性和安全性尚不确定[8]。
1.5 钙拮抗剂 钙拮抗剂能抑制钙超载,减轻血管张力,增加脑血流,改善缺血缺氧,进而改善学习记忆与认知功能。目前应用较多的有尼莫地平、氟桂利嗪、维拉帕米等药物。最近有研究表明,在AD发病初期,神经元会释放过量的钙离子,引起钙超载,从而触发或加速AD众多病理生理过程,继续寻找并阻止这一异常的钙离子信号传导未来也有可能成为AD治疗的切入点。
1.6 抗氧化剂 基础实验证实,氧化应激反应增加Aβ对AD大鼠模型神经毒性,抗氧化剂可以保护神经元免受Aβ诱导的神经毒性作用;因此曾长期认为抗氧化剂(银杏叶制剂、维生素E、司来吉兰)理论上可保护神经元免受Aβ诱导的神经毒性作用[9]。
2 传统药物在AD治疗中的新应用
这部分药物的临床应用依据为AD发病与免疫炎症反应、血糖、血脂、内分泌等相关性。
2.1 抗炎及免疫调节类药物 研究发现,患有风湿性关节炎的病人在服用非甾体类抗炎药(NSAID)阿司匹林后,AD的发病率明显下降或患病时间推迟。近年来报道的一种NSAID新药替尼达普能抑制白细胞介素-6的合成,不良反应较小,可能具有治疗AD的潜能。然而迄今单独应用NSAIDs,如阿司匹林,临床研究未显示其有治疗AD的依据,但在控制AD的危险因素,如高血压、高脂血症、脑卒中时,建议应用阿司匹林[8]。2013年Baxter国际公司发布了静脉免疫球蛋白治疗AD的3期多中心、双盲、安慰剂对照临床研究,结果(IVIG, Gammagard)显示治疗未能使轻中度AD病人认知能力下降速度减缓,亦不能维持日常生活能力;但关于AD免疫调节的疫苗仍如雨后春笋般出现[10]。
2.2 降糖类药物 胰岛素鼻腔喷雾(intranasal insulin)为代表的老药新用,在给药方式的便捷性和药物易获取性的基础上,均证实了对AD和(或)轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)病人认知功能的改善。但上述研究存在样本量较小,观察周期偏短的缺点[11]。德国一项针对≥60岁未患AD及其他痴呆症的老年人开展的大规模研究显示,长期服用糖尿病药物吡格列酮会降低痴呆症的发病率,认为可能与该药抑制神经炎症有关[12]。
2.3 他汀类药物 既往研究表明,胆固醇可能参与了Aβ的形成过程,而他汀类药物能够降低胆固醇水平,保护血管内皮,有助于脑部血液循环从而抵制神经元死亡;而高胆固醇可以增加AD发病风险[13]。近期一项新的大型研究表明,他汀类药物预防AD的作用可能只限定于某些特定的他汀类药物,并与病人的性别和种族等有关[14]。因此,该研究建议高胆固醇或其他病因导致更易患血管疾病的AD病人,应该考虑服用他汀类药物,同时也可能降低AD风险,但同时需要考虑病人对药物的耐受性和经济承受力等。
2.4 内分泌系统药物 一项对平均年龄为65岁的9446名参与者8年的随访研究发现,601名参与者出现了AD,进一步研究发现升高或正常偏高的甲状腺功能与痴呆症的风险增加有关,而甲状腺功能与脑血管病不存在相关性,这表明甲状腺激素通过非血管途径可能导致老年痴呆症[15]。皮下注射生长激素释放激素(growth hormone-releasing hormone,GHRH),在给药方式的便捷性和药物易获取性的基础上,均证实其能改善AD和(或)MCI病人的认知功能,但研究存在样本量较小,观察周期偏短(20周)的缺点[16]。另一研究数据表明,绝经后妇女服用雌二醇激素类药物治疗,可使血管性痴呆症或AD的死亡风险降低,激素治疗周期≤5年,使得血管性痴呆死亡风险降低37%~39%;而在激素治疗>5年,AD的死亡风险降低15%~19%[17]。
2.5 脑源性神经营养因子(BDNF) 近年来采用神经生长因子基因转移技术,将NGFDNA(CERE-110)注入Meynert基底核,使神经生长因子在AD病人的基底前脑胆碱能神经元有效表达,提高此脑部的乙酰胆碱含量,促进记忆力恢复。由加州大学圣迭戈分校(UCSD)为主导的 AD协作组(Alzheimer’s Disease Cooperative Study,ADCS)主持的采用腺相关病毒(AAV)介导的神经生长因子(CERE-110)移植治疗AD病人的临床研究(Clinical Trials.gov Identifier:NCT00876863),目前尚未观察到十分明显疗效[18]。
3 临床试验新药——清除Aβ及抑制tau蛋白异常磷酸化
3.1 抗Aβ药物
3.1.1 Aβ疫苗:包括UB-311和CAD106 2种试验药物,通过刺激机体产生抗体,启动吞噬细胞来清除抗原抗体复合物,从而达到清除Aβ斑块的目的[19]。UB-311已通过了Ⅰ期临床试验,初始研究表明,使用该药后,一组AD病人的MCI得到了改善。CAD106的一项早期研究显示,该疫苗安全性良好,同时可刺激机体产生Aβ相关抗体,但目前尚需更多试验以证明其有效性。
3.1.2 Aβ单克隆抗体:包括辉瑞公司研发的Bapineuzumab[20]、罗氏公司Gantenerumab[21]、礼来公司Solanezumab[22]等试验药物。其中前两者由于其不良反应,提前终止。而礼来公司研发的Solanezumab(索拉珠单抗)在Ⅲ期临床试验中,也曾宣告失败。Aducanumab 是一种人重组单克隆抗体,其来自于没有认知损伤迹象的健康老年受试者或有异常缓慢认知下降的有认知损伤的老年受试者身上采集的、被识别的B细胞库,在Ⅰb期安慰剂对照试验的165例有前驱症状及轻微痴呆症病人中,Aducanumab 被发现降低了大脑中β-淀粉样蛋白的量,并且效果与剂量呈依赖关系。目前刚启动Ⅲ期试验,所有试验到 2022 年初才能完成[23]。
3.1.3 γ-分泌酶及β-分泌酶抑制剂:γ-分泌酶及β-分泌酶(BACE1),均可切割Aβ前体蛋白(APP)导致Aβ的形成和释放。但迄今针对γ-分泌酶的临床试验无一成功,可能与这些药物不能稳定地透过血脑屏障有关[24]。
3.1.4 retromer相关蛋白:早期研究表明,脑内retromer蛋白使BACE1停留在神经元内涵体内,有助于将Aβ前体蛋白(APP)传送至神经元表面,避免其在核内分解成有毒的Aβ,而阻断这一进程可减少Aβ的生成[25]。在人工培育的神经元中对化合物R55进行了测试,结果显示retromer水平升高,Aβ生成则有所下降[26]。因此,今后有望通过升高retromer的水平及推动正常的转运进程来预防与治疗AD。
3.2 抑制tau蛋白异常磷酸化的药物
3.2.1 埃博霉素B(epothilone):是一类大环内酯类化合物,1993年由德国国家生物技术中心(GBF)的Hoefle G等首次报道,因其能够使癌细胞产生凋亡而作为抗肿瘤药物受到关注。近年来研究发现,tau蛋白过度磷酸化与新型微管坚固剂可预防神经元微管的去稳定化有关,而基础实验证实埃博霉素B可减少小鼠神经元的死亡、改善其认知问题,该实验鼠只观察了3月,而进入AD病人体内可能需要较长时间,所以应开展更多研究,观察长时间治疗是否有害。另一种常见抗癌药物“蓓萨罗丁”临床中用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤,具有良好的安全性,在实验鼠中可迅速逆转部分AD症状的效应,仅数小时即产生疗效[27]。
3.2.2 tau磷酸化酶抑制剂:糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase-3, GSK-3)作为一种磷酸化酶,促使tau蛋白发生过度磷酸化,与临床上记忆和其他认知功能减退有明显相关性。
4 问题与策略
痴呆是重要的全球卫生问题,由于不能治愈,人们越来越重视其风险的减低、及时诊断和早期干预:(1)做好一级预防;(2)积极寻找其他治疗途径,不要局限于目前现有的基础研究结果;(3)继续加强AD发生的分子生物学机制研究,加大投入,研发新型AD药物;(4)利用我国有中药研究的传统优势和天然药物研究的资源优势,寻找天然类药物治疗,嫁接和移植国际科技发展最新成果,提高中医药在AD方面的创新药物研究水平。
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R 741
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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.05.004
2017-04-05)