阿尔茨海默病的诊断研究进展

高擎 张颖冬

阿尔茨海默病的诊断研究进展

高擎 张颖冬

张颖冬 教授

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以进行性认知功能障碍为主要临床表现的神经退行性疾病,病理改变主要体现为脑内淀粉样斑块的沉积、神经原纤维缠结(NFTs)的形成及神经元和突触的丢失[1-2]。AD不仅使病人的生活质量明显下降,也给社会造成了巨大的负担。因此,早期发现、早期诊断进而早期干预对延缓AD的病程进展、降低发病率和死亡率具有重要意义。本文主要就AD的诊断研究进展作一综述。

1 AD的分型及流行病学特征

根据发病年龄可将AD分为老年前期型(早老性)和老年期型;根据有无家族史可将其分为家族型和非家族型(散发型),其中90%的AD为非家族型[3]。目前世界范围内约4000万人患有痴呆,其中大部分为>60岁的老人[4];我国≥60岁患有老年期痴呆的人群中超过半数者为AD[5]。可见AD已成为较常见的神经系统变性疾病,如不尽早采取有效的诊断和预防措施,AD必将给社会造成更严重的危害。

2 AD的诊断研究进展

2.1 AD诊断标准的演变情况 1984年,美国国家神经病及语言障碍和卒中研究所(national institute of neurological and communicative disorders and stroke,NINCDS)和阿尔茨海默病及相关疾病协会(Alzheimer’s disease and related disorders association,ADRD)共同组成的专家组首次确立了AD的临床诊断标准,后称为“NINCDS-ADRDA”。这个时期对AD的诊断完全依赖于病史、临床经验及神经心理测验,并且没有包括AD的前驱期及无症状期。此后,美国国家衰老研究所(national institute of aging, NIA)和AD学会(Alzheimer’s association, AA)通过对“NINCDS-ADRDA”不断地补充和完善,在2011年制定并发表了新的诊断标准,简称为“NIA-AA”。该标准强调AD是一个包含轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)在内的动态发展变化过程,把AD的病理过程划分为痴呆前无症状期、痴呆前有症状期和痴呆期3个阶段,并将生物学标志物纳入AD的诊断标准,发现了一系列新的生物标志物。2014年,国际工作组(international working group, IWG)再次对AD的诊断标准进行修订,颁布了IWG-2标准,将AD分为典型AD、非典型AD和混合型AD,同时也对生物标志物的诊断应用进行了较大改进。而2013年美国精神医学学会(American psychiatric association, APA)推出的美国《精神障碍诊断与统计手册》最新的DSM-5标准认为复杂注意力、执行功能、学习和记忆、语言、知觉-动作及社会认知功能下降是AD的标志性特征,从而扩大了AD的诊断范围。目前被广泛认可的AD诊断指南主要包括:2014年的IWG-2标准、2013年的DSM-5标准以及2011年的NIA-AA标准。利用上述新的诊断指南,就有可能实现在AD前驱期对其进行早期临床干预以及在临床前阶段对其进行二级预防。

2.2 AD的生物学标志物 AD病人在出现典型临床症状前的数十年里,脑中即可产生神经化学物质及神经病理的变化[6-8],因此生物学标志物可对AD的早期发现提供可靠帮助。

2.2.1 脑脊液生物学标志物:脑脊液中的核心生物学标志物包括可提示皮层淀粉样蛋白沉积的Aβ42,反映神经变性严重程度的总tau蛋白(t-tau)以及与NFTs相关的磷酸化tau蛋白(p-tau)[9]。这些核心标志物在诊断有痴呆症状的AD病人及最终发展为AD的MCI病人中的敏感性和特异性可达85%～90%[10],在AD的临床前期这三者含量也有明显变化[11-13]。同时有研究显示,tau蛋白标志物的异常与疾病的发生联系更为紧密,且可提示AD发展的严重程度[12-13]。作为IWG-2及NIA-AA中的新增标准之一,脑脊液核心标志物不仅为AD的各个阶段提供诊断价值,而且可为病人提供针对这些病理变化的药物选择依据以及疗效判断,从而在AD药物的临床研究中起到重要作用[14]。基于此前景,欧洲药品管理局已批准将脑脊液Aβ42及tau蛋白水平应用于临床试验,并认可伴有脑脊液高t-tau蛋白水平及低Aβ42水平的MCI病人有发展为AD痴呆期的高危风险[15]。美国食品与药品监督管理局最近也颁布了有关AD痴呆前期病人临床试验的指南草案(http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/UCM338287.pdf),草案认为生物学标志物尚没有足够证据单独作为药物临床获益的指标,但可以与临床表现结合共同判断疾病的变化情况。

除外核心标志物,脑脊液中还发现了可以为AD提供诊断帮助的新型生物标志物Aβ寡聚物及突触标志物。Aβ寡聚物在AD病人脑脊液中普遍升高,但由于其含量极低难以发现,限制了其在脑脊液诊断中的应用[16]。神经颗粒素(一种树突蛋白)参与长时程增强和记忆巩固[17],其在脑脊液中的高水平预示MCI病人的病程进展,且与认知功能快速恶化相关[18]。突触前蛋白SNAP25也被发现在痴呆前期的AD病人脑脊液中升高[19]。然而由于脑脊液检查属于有创检查,存在绝对及相对禁忌证,不易被病人接受,使其临床应用受限。

2.2.2 血液生物学标志物:相对于脑脊液检查的弊端,血液生物学标志物由于采样简便、检测手段易于操作,在诊断AD的发生、发展及疗效评价中具有良好的应用前景。血液生物学标志物主要包括小分子或亲脂性的蛋白及可经转运蛋白运输通过血脑屏障的大分子蛋白。正常生理条件下,由于脑中Aβ的产生和沉积及外周血液中血小板的共同作用,脑内Aβ维持在稳定水平,因此个体的脑内Aβ含量可以由外周血中的Aβ含量间接反映,外周血Aβ42/Aβ40的比值变化已被证实对AD具有诊断价值[20]。不少研究证实,AD病人血浆中磷脂质含量低于正常水平;原本认知正常者发展为MCI或AD的个体在2～3年内磷脂质水平也明显降低,且统计学上的关联性可达90%[21]。新近出现的血液生物学标志物还包括胆固醇、同型半胱氨酸及炎症因子诸如C反应蛋白、白介素1β(IL-1β)、IL-6、转化生长因子β等。尽管血液生物学标志物在AD的临床诊断中具有很好的前景,但由于面临不同实验室之间操作程序的不同而带来的误差等问题,其作为AD的诊断学研究方向之一仍然任重道远。

2.2.3 其他体液生物学标志:AD相关神经丝蛋白(Alzheimer associated neuronal thread protein, AD7c-NTP)大量存在于NFTs中,主要与诱发神经炎症及细胞死亡有关。不少学者在早期及病情较重的AD病人脑脊液和尿液样本中检测到了升高的AD7c-NTP,且其水平与痴呆的严重程度相关。而尿液AD7c-NTP含量的增高对于诊断AD的特异性和敏感性较高[22-23]。

2.3 影像学检查

2.3.1 磁共振成像(MRI):MRI应用于AD诊断较为普遍,既可以结构成像又可以功能成像。结构磁共振成像(structural MRI, sMRI)能够测量内嗅皮质、海马、内侧颞叶边缘系统等的体积,判断AD受累脑区的脑萎缩改变。早发性AD病人主要表现为楔前叶、海马、扣带回萎缩,而迟发性病人主要呈现右侧颞叶、海马及小脑萎缩[24-25]。从认知功能正常到记忆力下降、再进展到临床诊断AD,海马和内嗅区皮质在不断萎缩[26],可作为MCI发展为AD的独立预测因素,准确性达60%～70%[27]。部分研究已证明某些sMRI标志物可用于鉴别诊断。如最终转化为迟发性AD的有记忆缺失症状的MCI病人脑中海马及颞横回萎缩程度明显高于未转化者[28-29];又如胼胝体的萎缩程度有助于鉴别AD与额颞叶痴呆[29]。磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)主要显示组织中水分子扩散的变化,以此判断大脑各部分连接的结构完整性。MCI及AD病人脑中部分区域的白质完整性均有改变,且白质纤维的病理改变可通过DTI定量检测,此可作为一种生物标志物检测AD的病理生理进程[30]。自旋标记灌注成像技术(arterial spin labeling, ASL)显示AD病人楔前叶、扣带回、顶下小叶等脑区的灌注较无痴呆症状者明显降低,以此可将MCI病人与AD病人区分开来,并部分程度上预测MCI病人发展为AD的可能性[31]。

功能磁共振(functional MRI, fMRI)是一种血氧水平依赖(BOLD)的MRT技术,通过测量脑组织的血流动力学变化,反映静息状态与任务状态下特定的脑区功能活动。很多研究已经证实,AD病人相较健康对照组在执行认知工作时其内侧颞叶、顶叶及海马区的BOLD水平明显降低[32]。另有一些研究证明MCI病人与正常人在执行任务时脑内神经元活动模式也存在差异[33]。已有学者利用静息态fMRI发现AD病人脑功能网络的局部效率较正常对照者明显减低,提示静息态fMRI可用于研究AD病人脑功能连接的受损情况。与此结论一致的是已有证据表明静息态,fMRI可为AD病人与MCI病人、MCI病人与正常人提供鉴别诊断价值[34]。近期有研究者发现fMRI可显示海马区乙酰胆碱酯酶抑制剂诱导的脑连接功能提升,并与病人的认知功能改善相关[35]。这提示通过BOLD水平还可将fMRI应用于药理学研究中评价药物疗效。

磁共振波谱也属于磁共振功能成像的一种,AD病人的波谱呈现N-乙酰天门冬氨酸/肌酸的比值降低、肌醇/肌酸的比值升高,这种脑内代谢物的变化先于海马体积萎缩发生,有助于AD的早期发现[36]。

此外,磁共振新技术——扩散峰度成像(DKI)以人体组织内水分子扩散呈非高斯分布为基础,可同时计算扩散参数及峰度参数,能更精确地反映脑组织微观结构的变化特点[37],故而可为MCI和AD的早期鉴别和诊断提供一定的影像学依据。

2.3.2 正电子发射断层显像(PET)及单光子发射计算机断层扫描(SPECT):PET通过反映葡萄糖代谢率的显像剂(18F-FDG)显示出AD病人病灶的脑功能变化18F-FDG PET显像。AD病人18F-FDG PET显像表现为皮质代谢降低,且下降的程度与疾病严重程度呈正相关[38]。18F-FDG PET显像通过研究内嗅皮质和海马葡萄糖代谢率的减低可预测认知功能正常向轻度认知障碍的转变,从而对临床前期AD病人的发现具有重要意义。另外,18F-FDG PET显像在不同痴呆类型中有不同的脑代谢变化,因而通过特征性的皮质代谢改变,可将不同类型的痴呆鉴别开来[39]。

淀粉样蛋白(18C-PIB)PET显像。脑组织中Aβ沉积是AD的病理特征之一,18C-PIB可选择性与Aβ相结合。18C-PIB PET显像研究显示,AD病人相较正常人脑组织中有明显的Aβ沉积,且在出现认知功能受损之前即可观察到,这提示Aβ的PET显像可应用于临床前诊断[39]。18FAV-45是新型的可与Aβ结合的显像剂,相较PIB有相似的结合部位及更长的半衰期,可将AD病人与正常人及其他类型痴呆病人相鉴别,且具有较高的敏感性与特异性[40]。

Tau蛋白PET显像。除了β淀粉样蛋白沉积外,AD的另一个病理特征为NFTs, 其主要组成部分为磷酸化的tau蛋白。近年来,越来越多的研究焦点放在了tau蛋白PET显像上。18F-FDDNP是一种可与NFTs和淀粉样变性斑块特异性结合的显像剂,有研究已证实AD病人脑中病理改变区18F-FDDNP可出现不同程度的升高[41]。其他新近在临床施行研究tau蛋白显像剂还包括[18F]AV-1451、[18F]THK-5117、[18F]THK-5351、[11C]PBB3和[18F]RO6958948[42]。Tau蛋白PET显像有望在人脑中tau蛋白沉积的定量检测上发挥重要作用[42]。

SPECT可反映脑血流灌注、能量代谢、神经受体等改变,研究表明,MCI病人及AD病人SPECT可呈现不同的血流灌注变化,这些改变在疾病早期即可体现,因而有助于AD的早期诊断及疗效观察[43]。但由于PET及SPECT检查价格昂贵,临床难以常规开展。

2.4 基因检测 遗传和环境因素共同决定着AD的发病,AD相关的基因检测也已在临床实验室开展。很多研究结果已证明,AD的发生与载脂蛋白E4基因(ApoE4)及其等位基因密切相关,但由于其在其他类型痴呆病人中也可检测到,因而缺乏特异性,

其他新近发现的与AD发生相关的基因还包括MS4A4A基因、CD2AP基因、CD33基因等。已有大型国际基因组研究表明,基因标记物组合后能相对较准确地预测AD易感性[44]。

2.5 神经心理学量表及相关的电生理检测 认知功能检查量表是临床工作中筛查与诊断AD最常用、最简便的手段。用于AD筛查的量表主要有简明精神状态量表(mini-mental state examination, MMSE)、长谷川痴呆量表(Hastgawa dementia scale, HDS)、认知能力筛查量表(cognitive abilities screening instrument, CASI);用于AD诊断的量表主要有韦氏智力量表(Wechsler adult intelligence scale, WAIS)及韦氏记忆量表(Wechsler memory scale, WMS);用于AD鉴别诊断的量表主要有Hachinski缺血记分法(Hachinski ischemic score, HIS)和阿尔茨海默型痴呆临床特征调查表(inventory of diagnostic clinical features-dementia of the Alzheimer type, IDCF-DAT)[45]。

在电生理检测中,事件相关电位(event-related potentials,ERP)与人的记忆、推断、分析等认知功能有关,因此被用来评判认知功能及早期发现AD。P300与认知功能的受损程度基本平行,也是AD辅助诊断较为可靠的指标[46]。

3 结语

AD作为老年性痴呆的主要类型,严重影响老年人的身心健康及生活质量,成为日趋严峻的全球问题。目前对于AD的治疗尚缺乏有效的手段,因此对风险较高的人群进行筛查、早期诊断、早期干预显得尤为重要。生物标志物和分子影像的引入为AD的早期和准确诊断提供了重要手段。AD的诊断正从传统临床诊断思维向运用生物标志物和分子影像进行诊断和鉴别诊断的方向发展。

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210006江苏省南京市，南京市第一医院神经内科

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