三乙烯二胺促进炔酸聚乙二醇酯与苯酚的加成反应研究

薛浩栋, 王 玺, 王治明

(常州大学 石油化工学院，江苏 常州 213164)

·研究简报·

三乙烯二胺促进炔酸聚乙二醇酯与苯酚的加成反应研究

薛浩栋, 王 玺, 王治明*

(常州大学 石油化工学院，江苏 常州 213164)

以单甲氧基聚乙二醇和2- 丁炔酸为起始原料，制得2- 丁炔酸聚乙二醇酯(1);以异丙醇为溶剂，三乙烯二胺(DABCO)为催化剂，1与苯酚经Michael加成反应合成了苯酚的聚乙二醇化产物(2)，其结构经1H NMR和FT- IR确证。在最优反应条件[n(苯酚) ∶n(1) ∶n(DABCO)=20 ∶1 ∶ 20,异丙醇0.5 mL，于室温反应12 h]下，2产率99%。

三乙烯二胺; 2- 丁炔酸; Michael加成反应; 合成

聚乙二醇(PEG)是一种具有较高价值的药物修饰中间体，在某些疾病治疗(如丙型肝炎)上已经体现出重要价值[1-2]。PEG化修饰技术是目前新药研发、降低药物副作用和药效增强的研究热点之一[3-5]。

现有的PEG化修饰技术往往步骤繁多，需首先经历多步反应合成专一性的PEG化试剂，并且合成条件苛刻，成本较高[6-8]。市售的PEG化药物虽然较多，但价格较高，这对PEG化药物的推广应用产生了较大影响。国内的PEG药物修饰技术研究起步较晚，与国际先进水平有一定差距。

含酚羟基的化合物(如苯酚衍生物)，在聚乙二醇化后可提高药物活性，降低副作用，具有较高的研究价值[9-13]。本文以单甲氧基聚乙二醇和2- 丁炔酸为起始底物，制得2- 丁炔酸聚乙二醇酯(1);以异丙醇为溶剂，三乙烯二胺(DABCO)为催化剂，1与苯酚经Michael加成反应合成了苯酚的聚乙二醇化产物(2)，其结构经1H NMR和FT- IR确证。在最优反应条件[n(苯酚) ∶n(1) ∶n(DABCO)=20 ∶1 ∶20,异丙醇0.5 mL，于室温反应12 h]下，2产率99%。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker ARX- 300/400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Thermo fisher Nicolet IS50型傅立叶红外光谱仪(KBr压片)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 1的合成

氮气保护下，在三颈圆底烧瓶中加入PEG- 5000单甲氧基聚乙二醇20.0 g(4 mmol), 2- 丁炔酸0.672 g(4 mmol), 4- 二甲氨基吡啶(DMAP)50 mg(0.4 mmol),干燥二氯甲烷100 mL,干燥THF溶液20 mL和N,N′- 二环己基碳二亚胺(DCC)1.7 g(8 mmol)，于室温反应10 h。过滤除去不溶固体，滤液依次用混合溶剂[A=V(甲苯)/V(石油醚)=2/1]和混合溶剂[B=V(THF)/V(乙醚)=1/1]重结晶3次，旋蒸除去溶剂得白色固体1，产率99%;1H NMRδ: 4.31～4.21(m, 2H)， 3.89～3.80(t,J=2.3 Hz, 2H), 3.78～3.44(m, 436H), 3.38(t,J=5.1 Hz, 1H), 3.34(s, 1H), 2.56(s, 2H), 2.24(s, 1H), 1.95(s, 3H), 1.92～0.67(m, 5H); FT- IRν: 3 490, 2 882, 1 976, 1 717, 1 466, 1 345, 1 280, 1 104, 961, 842 cm-1。

(2) 2的合成

在史莱克管中加入1 0.5 g(0.1 mmol)，苯酚188 mg(2 mmol), DABCO 224 mg(2 mmol)和异丙醇0.5 mL，于室温反应12 h。用混合溶剂B重结晶3次，旋蒸除去溶剂得白色固体2，产率99%;1H NMRδ: 7.50(t,J=7.9 Hz, 2H), 7.32(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.18～7.09(m, 2H), 4.78(s, 1H), 4.13(dd,J=5.5 Hz, 4.3 Hz, 2H), 3.86～3.78(t,J=2.3 Hz, 2H), 3.59(m, 448H), 3.35(t,J=5.2 Hz, 2H), 3.29(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.06(dd,J=4.4 Hz, 2.2 Hz, 7H), 1.29(s, 3H); FT- IRν: 3 493, 2 883, 1 976, 1 717, 1 467, 1 345, 1 279, 1 104, 962, 843 cm-1。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1) 1的合成

合成1时产生的杂质主要包括DCC吸水生成的二环己基脲(DCU)和DMAP。1可溶于THF而难溶于乙醚，用重结晶的方法可以除去可溶性杂质。DCU难溶于低极性有机溶剂，重结晶过程无法除去，因此采用抽滤去除，再通过重结晶除去可溶性杂质。

(2) 2的合成

合成2时，体系中的杂质主要为未反应的苯酚和DABCO，两者均能在乙醚中部分溶解，2易溶于THF，难溶于乙醚。故使用THF和乙醚重结晶的方法可以达到去除杂质，分离提纯的目的。

(3) 2的合成条件优化

为优化2的合成条件，研究了溶剂，催化剂和反应时间对2产率的影响，结果见表1。由表1可知，No.1～No.6为溶剂对产率的影响。以异丙醇(No.3)为溶剂时，产率最高(99%)。 No.7～No.11为催化剂对产率的影响。以DABCO为催化剂，效果较好。No.3, No.11和No.12为反应时间对产率的影响。反应时间为12 h，收率最高(No.3, 99%)。此外，我们还发现反应温度对产率无显著影响，因此选择室温为反应温度。

综上所述，合成2的最佳条件为：DABCO为催化剂，异丙醇为溶剂，于室温反应12 h，产率99%。

Scheme 2

表1 2的合成条件优化

2.3 反应机理

根据实验结果，我们推测了合成2的反应机理，结果见Scheme 2。首先，DABCO与2- 丁炔酸酯反应生成两性离子中间体(A); A与亲核试剂苯酚发生去质子化反应生成中间体(B)和(C); B和C经Michael加成反应得中间体(D); D脱去DABCO生成终产物2。

以DABCO为催化剂，使用炔酸聚乙二醇酯成功对苯酚进行了PEG化修饰。该方法具有反应条件温和，产率高，操作简单等特点，具有一定的实际意义。

[1] 马光辉，苏志国，等. 聚乙二醇修饰药物——概念、设计和应用[M]．北京：科学出版社，2016．

[2] Fernando K A S, Lin Y, Sun Y P. High aqueous solubility of functionalized single- walled carbon nanotubes[J]．Langmuir，2004，20(11)：4777-4778.

[3] Lin Y, Zhou B, Sun Y P. Polymeric carbon nanocomposites from carbon nanotubes functionalized with matrix polymer[J]．Macromolecules，2003，36(19)：7199-7204．

[4] Lou X D, Detrembleur C, Jerome R. Grafting of alkoxyamine end- capped (co)polymers onto multi- walled carbon nanotubes[J]．Polyme，2004，45(18)：6097-6102．

[5] Qin S H, Qin D Q, Bachilo S M,etal. Solubilization and purification of single- wall carbon nanotubes in water by in situ radical polymerization of sodium 4- styrenesulfonate[J]．Macromolecules，2004，37(11)：3965-3967．

[6] Riggs J E， Guo Z X， Sun Y P． Strong luminescence of solubilized carbon nanotubes[J]．J Am Chem Soc，2000，122(24)：5879-5880．

[7] Sano M， Kamino A， Shinkai S． Self- organization of PEO- graft- single- walled carbon nanotubes in solutions and langmuir- blodgett films[J]．Langmuir，2001，17(17)：5125-5128．

[8] Chadwick R C， Khan U， Adronov A． Polymer grafting to single- walled carbon nanotubes：Effect of chain length on solubility,graft density and mechanical properties of macroscopic structures[J]．Small，2013，9(4)：552-560．

[9] Kitano H，Tachimoto K， Tsubaki N．Interaction between polymer chains covalently fixed to single- walled carbo nanotubes[J]．Macromol Chem Phys，2006，207(9)：812-819．[10] Kong H， Gao C， Yan D Y． Controlled functionalization of multiwalled carbon nanotubes by in situ atom transfer radical polymerization[J]．J Am Chem Soc，2004，126(2)：412-413．

[11] Liu Y Q， Adronov A． Preparation and utilization of catalyst- functionalized single- walled carbon nanotubes for ring- opening metathesis polymerization [J]．Macromolecules，2004，37(13)：4755-4760．

[12] Qin S H， Oin D Q， Herrera J E． Polymer brushes on single- walled carbon nanotubes by atom transfer radical polymerization ofn- butyl methacrylate[J]．J Am Chem Soc，2004，126(1)：170-176．

[13] Qin S H， Qin D Q， Ford WT，etal． Functionalization of single- walled carbon nanotubes with polystyreneviagrafting to and grafting from methods[J]．Macromolecules，2004，37：468-478．

Research on DABCO- promoted Additon Reaction of Acetylene Acid Polyglycol Ester with Phenol

XUE Hao- dong, WANG Xi, WANG Zhi- ming*

(School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164, China)

2- Butynoic acid polyethylene glycol ester(1) was obtained by the reaction of methoxypolyethylene glycols and 2- butynoic acid. (E)- methoxypolyethyleneglycols- 3- phenoxybut- 2- enoate(2) were synthesized by Michael addition of 1 with phenol, using DABCO as catalyst and isopropanol as solvent. The structure was confirmed by1H NMR and FT- IR. The yield of 2 was up to 99% under the optimized reaction conditions:n(phenol) ∶n(1) ∶n(DABCO)=20 ∶1 ∶20, isopropanol 0.5 mL, reaction at room temperature for 12 h.

triethylenediamine; 2- butynoic acid; Michael addition reaction; synthesis

2016- 11- 17;

2017- 03- 27

国家自然科学基金资助项目(21372033)； 江苏省高校自然科学研究重大项目(12KJA150002, 14KJA150002)； 江苏省青蓝工程项目

薛浩栋(1991-)，男，汉族，江苏南通人，硕士研究生,主要从事有机合成的研究。

王治明，教授，硕士生导师， E- mail: zhiming@cczu.edu.cn

O625

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.16289