新型2- [4- (取代苯甲酰氨基)苯基]苯并噻唑的合成及生物活性

徐 鉴, 孙幼红, 马钰峰

(南京晓庄学院 环境科学学院，江苏 南京 211171)

新型2- [4- (取代苯甲酰氨基)苯基]苯并噻唑的合成及生物活性

徐 鉴*, 孙幼红, 马钰峰

(南京晓庄学院 环境科学学院，江苏 南京 211171)

以2- 氨基苯硫酚和对氨基苯甲酸为起始原料，设计并合成了5个新型的苯并噻唑衍生物(4a～4e)，其结构经1H NMR, IR, MS(EI)和元素分析表征。采用菌丝生长速率法初步研究了4a～4e的生物活性。结果表明：用药浓度为100 mg·L-1时，4b和4c对西瓜枯萎病菌有一定抑制效果，抑制率分别为47%和43%。

2- 氨基苯硫酚; 苯并噻唑; 合成; 生物活性

苯并噻唑及其衍生物(A)是一类具有良好生物活性的杂环化合物，被广泛应用于农药，医药及化工等领域。作为农药，A具有杀虫、除草、抗植物病毒和调节植物生长等作用[1-3]。在医药领域，A除了具有消炎止痛、抗癌、抗肿瘤等药用活性，还可用于治疗艾滋病、白血病和心脑血管疾病[4-7]。在工业生产中，A主要用作染色剂、防腐剂和橡胶硫化促进剂[8-9]。

引入硫原子是合成A的关键步骤[10]。目前，引入硫原子的主要原料为硫脲、硫代酰胺等[11]。以硫脲等为原料，存在反应时间较长、成本较高、产率偏低等缺点。

我们希望通过改变取代基,实现活性结构的优化叠加,最终筛选出具有更高生物活性的化合物。因此，本文以2- 氨基苯硫酚(1)和对氨基苯甲酸(2)为起始原料，设计并合成了5个新型的苯并噻唑衍生物(4a～4e, Scheme 1)，其结构经1H NMR, IR, MS(EI)和元素分析表征。采用菌丝生长速率法初步研究了4a～4e的生物活性。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

AM 5600型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet 5700型傅立叶红外光谱仪(KBr压片)；Thermo Scientific ITQ 1100TM型质谱仪；PE 2400型元素分析仪。

Scheme 1

所用试剂均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司;实验用水为二次去离子水。

1.2 合成

(1) 2- (4- 氨基苯基)- 苯并噻唑(3)的合成

在反应瓶中加入1 0.125 g(1 mmol), 2 0.137 g(1 mmol)和多聚磷酸(PPA)8.00 g，搅拌下于50 ℃反应3 h。缓慢倒入冰水中，用氢氧化钠溶液调至pH≈8，过滤，滤饼和活性炭(3.00 g)加入无水乙醇中煮沸，过滤，滤饼用乙醇重结晶得淡黄色晶体3 0.18 g，产率81%;1H NMRδ: 6.18(s, 2H), 6.53(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.49(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.79(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.98(d,J=7.2 Hz, 1H), 8.15(d,J=7.2 Hz, 1H); IRν: 3 320, 2 982, 1 537, 1 428 cm-1; MS(EI)m/z: 226.05[M+]; Anal. calcd for C13H10N2S: C 69.0, H 4.5, N 12.4; found C 69.2, H 4.6, N 12.3。

(2) 4a～4e的合成通法

在圆底烧瓶中加入取代苯甲酸1 mmol和二氯甲烷25 mL，搅拌使其溶解；缓慢加入氯化亚砜0.5 mL，加毕，回流反应3 h。减压蒸除过量氯化亚砜得取代苯甲酰氯的二氯甲烷溶液(B)。在三颈烧瓶中加入3 1 mmol，二氯甲烷50 mL和三乙胺2 mL,冰浴冷却下，缓慢滴加B，滴毕，于室温反应至终点[TLC监测,展开剂:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1/1]。加入饱和氯化钠溶液50 mL，用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，合并有机相，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，蒸除溶剂，残余物用无水乙醇重结晶得4a～4e。

4a: 淡黄色固体，产率78%;1H NMRδ: 8.17(d,J=8.0 Hz, 2H), 8.02(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.90～7.84(m, 3H), 7.76(d,J=8.0 Hz, 2H) 7.58～7.52(m, 4H), 7.33(t,J=7.6 Hz, 1H); IRν: 3 342, 2 935, 1 662, 1 523, 1 410 cm-1; MS(EI)m/z: 330.09[M+]; Anal. calcd for C20H14N2OS: C 72.7, H 4.3, N 8.5; found C 72.9, H 4.2, N 8.7。

4b: 淡黄色固体，产率72%;1H NMRδ: 7.98(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.72(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.49～7.42(m, 4H), 7.27～7.21(m, 5H), 7.02(t,J=8.4 Hz, 2H); IRν: 3 289, 3 017, 1 651, 1 566, 1 524, 1 201, 733 cm-1; MS(EI)m/z: 348.07[M+]; Anal. calcd for C20H13N2OSF: C 69.0, H 3.8, N 8.0; found C 69.2, H 3.9, N 8.1。

4c: 黄色固体，产率73%;1H NMRδ: 8.07(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.98(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.75(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.60(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.48～7.41(m, 3H), 7.37～7.31(m, 4H); IRν: 3 368, 1 658, 1 557, 1 528, 1 093, 726 cm-1; MS(EI)m/z: 364.08[M+]; Anal. calcd for C20H13N2OSCl: C 65.8, H 3.6, N 7.7; found C 65.5, H 3.5, N 7.5。

4d: 淡黄色固体，产率67%;1H NMRδ: 8.02(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.78(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.47～7.42(m, 4H), 7.36(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.24(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.18～7.13(m, 4H), 2.31(s, 3H); IRν: 3 288, 3 110, 3 023, 2 907, 1 667, 1 574, 1 531, 1 423, 747 cm-1; MS(EI)m/z: 344.11[M+]; Anal. calcd for C21H16N2OS: C 73.2, H 4.7, N 8.1; found C 72.9, H 4.8, N 8.2。

4e: 淡黄色固体，产率65%;1H NMRδ: 7.97(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.75(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.44～7.49(m, 3H), 7.33～7.28(m, 2H), 7.21(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.13(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.88(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.81(s, 3H); IRν: 3 258, 3 097, 3 018, 2 936, 1 658, 1 574, 1 441, 1 035, 731 cm-1; MS(EI)m/z: 360.09[M+]; Anal. calcd for C21H16N2O2S: C 70.0, H 4.5, N 7.8; found C 70.3, H 4.6, N 7.6。

2 结果与讨论

2.1 合成

1与2在PPA作用下的成环反应是整个合成过程的关键步骤。PPA在反应中既作脱水剂，也作除水剂，故其用量需特别注意。PPA用量偏少，则反应产生的水无法彻底除去，使产率降低；PPA用量过大，会增加后处理的难度和影响产率。经过反复实验，我们确定了PPA的最佳用量为8.00 g(表1)。

表1 PPA用量对3产率的影响

*n(1)=n(2)=1 mmol。

2.2 生物活性

采用菌丝生长速率法[12]研究了4a～4e对小麦赤霉菌、香蕉枯萎菌和西瓜枯萎菌的抑菌活性，以氟硅唑为对照药，普筛浓度为100 mg·L-1，结果见表2。由表2可见，4a～4e对小麦赤霉菌和香蕉枯萎菌的抑菌活性较弱，4b和4c对西瓜枯萎病菌有一定抑制效果，抑制率分别为47%和43%。 4b和4c可作为先导化合物作进一步研究。

表2 4a～4e的抑菌活性

3 结论

合成了5个新型的苯并噻唑衍生物(4a～4e)。初步生物活性实验结果表明，4b和4c对西瓜枯萎病菌有一定抑制效果，抑制率分别为47%和43%。 4b和4c可作为先导化合物作进一步研究。

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Synthesis and Biological Activities of Novel 2- [4- (Substituted benzamido)phenyl]benzothiazoles

XU Jian*, SUN You- hong, MA Yu- feng

(School of Environmental Science, Nanjing Xiaozhuang University, Nanjing 211171, China)

Five novel benzothiazole derivatives(4a～4e) were designed and synthesized from 2- aminobenzenethiol and 4- aminobenzoic acid. The structures were characterized by1H NMR, IR, MS(EI) and elemental analysis. The preliminary bioactivities of 4a～4e were investigated by mycelium growth rate method. The results showed that, to some extent, 4b(47%) and 4e(43%) exhibited fungicidal activities against watermelon fusarium oxysporum with dosage of 100 mg·L-1.

2- aminobenzenethiol; benzothiazole; synthesis; bioactivity

2016- 11- 02;

2017- 03- 10

江苏省大学生实践创新训练计划项目(201611460007Z)

徐鉴(1975-)，男，汉族，江苏南京人，硕士，讲师，主要从事应用化学的研究。 E- mail: 466585095@qq.com

O626.2; O623.7

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.16282